阿法替尼afatinib在临床上展现的效果

　　据我们所知，这项研究代表了对携带罕见EGFR突变的NSCLC 肿瘤患者 EGFR TKI 治疗的临床结果的最全面分析。TKI 初治和 TKI 预处理患者的结果与先前公布的阿法替尼（afatinib）数据一致。观察到对含有主要罕见突变和复合突变的肿瘤（TKI 初治患者和预处理患者）有很强的活性。此外，阿法替尼在一些外显子20插入患者中表现出持久的反应。一般来说，阿法替尼在非常罕见的（其他）突变中表现出广泛的活性，与临床前发现一致。

　　NGS在常规临床实践中的广泛实施，连同 NGS 检测灵敏度的提高及其转移到液体活检环境中未来可能会改善EGFR突变的检测，包括不常见的突变。因此，当考虑对具有特定罕见EGFR突变（包括复合突变）的NSCLC 肿瘤患者进行最佳治疗时，本文的数据将提供重要信息。目前，具有罕见突变的肿瘤的最佳治疗方法仍不确定，几项研究表明化疗或免疫疗法在某些患者中可能优于 EGFR TKI。然而，这些数据支持使用阿法替尼作为主要罕见EGFR突变和复合突变患者的治疗选择。此外，尽管总体“其他突变”和“外显子 插入”类别的中位 TTF 较短，但有证据表明这些类别中的某些突变对阿法替尼敏感。

　　在携带主要罕见突变（单独或作为复合突变的一部分）的 NSCLC 肿瘤患者中观察到的阿法替尼的活性与 LUX-Lung 试验的结果一致。在 LUX-Lung 2、3 和6中，该类别的缓解率（n = 38）为 71.1%，中位 DoR 为 11.1 个月。携带 G719X（n = 18）、L861Q（n = 16）和 S768I（n = 8）的 NSCLC 肿瘤患者的反应率分别为 77.8%、56.3% 和 100.0%。在当前更大的真实世界主要罕见突变数据集（n = 142）中，EGFR TKI 初治患者的反应率为 60.0%（L861Q：59.6%；G719X：63.4%；S768I：62.5%）在 EGFR TKI 预处理的患者中为 25.0%。在 EGFR TKI 初治患者中，7名患者 (6.8%) 继续接受治疗超过 3 年。这略低于临床试验中观察到的 (10%–12%)。64总体而言，这些广泛而可靠的数据支持使用阿法替尼作为针对主要罕见EGFR突变的一线治疗选择。

　　目前，奥希替尼已显示出针对主要罕见突变的临床前活性。在最近对 35 名具有罕见突变的患者进行的 II 期试验中，奥希替尼的 ORR 为 50.0%27（L861Q：77.8%；G719X：52.6%；S768I：37.5%），表明奥希替尼可能是一种治疗选择，但需要更多数据。然而，在具有常见突变（Del19，L858R）的患者中，反应率和中位 DoR（9.8 个月）低于使用奥希替尼观察到的那些。现有的临床数据表明，第一代 EGFR TKI 对主要罕见突变的活性有限。

　　多达四分之一的 NSCLC 肿瘤中存在复合EGFR突变，并且与不良预后相关。与临床前数据一致，目前的分析表明，阿法替尼对大多数复合突变都有活性，但包括 T790M 的突变除外。阿法替尼针对复合突变的 ORR (77%) 和中位 DoR (16.6 mo) 与针对常见EGFR突变 (Del19/L858R)观察到的ORR相当。9评估其他 EGFR TKI（包括奥希替尼）针对复合突变的临床活性的数据有限。因此，如果检测到复合突变，特别是如果它包括主要的罕见EGFR突变，则本文提供的数据说明考虑将阿法替尼作为治疗选择。

　　除了某些突变，68 外显子 20 插入通常被认为对 EGFR TKI 无反应。在该分析中，阿法替尼表现出对外显子20插入突变的适度活性。在 LUX-Lung 2、3 和 6 中，外显子 20 插入患者（n = 23）的 ORR 仅为 8.7%。在本报告中，相应的 ORR 为 24.3%，中位 DoR 为 11.9 个月（n = 70）。其中 4 名患者 (5.7%) 继续接受治疗超过3年。这些数据表明，某些外显子20插入在临床上对阿法替尼敏感。由于样本量相对较小和外显子20插入的高度异质性，敏感变异在 LUX-Lung 研究中可能没有得到高度体现。已经报道了 100 多个变种，70根据计算机模拟，其中一些已被预测保留对 EGFR TKI 的敏感性。然而，许多更普遍的外显子 20 插入（例如，D770_N771insSVD、D770_N771insNPG、H773_V774insH）被认为对第一代 TKI 具有抗性。外显子 20 插入的异质性及其不同的功能影响表明它们在临床上不应被视为单一实体，应进行进一步研究以评估 EGFR TKI 对特定EGFR外显子20插入变体的活性。此分析中仅提供有关插入亚型的有限详细信息。然而，记录了某些对阿法替尼敏感的罕见外显子 20 插入，包括 A767delinsASVD39 和 A767_S768insSVA。因此，阿法替尼可能是未来针对某些外显子 20 插入的一种治疗选择，尽管最近在特定药物的开发方面取得了进展，但这仍然是一个未满足的医疗需求领域。奥希替尼已证明对一系列外显子 20 插入具有临床前活性，并且有几项试验正在进行中（例如，NCT03424759、NCT03434418）。Poziotinib 在正在进行的 II 期试验中显示出有希望的临床活性。其他专门针对外显子 20 插入的 TKI，例如 TAK-788 和 JNJ-372，已在临床试验中表现出适度的活性。这些药物针对特定EGFR外显子 20 插入亚型的活性需要进一步阐明。

　　阿法替尼还证明了对“其他”类别中的几种突变的活性。例如，在携带罕见外显子 18 突变（包括 E709_T710>D、E709X、T725M 和 V717A）的肿瘤患者中观察到反应。临床前证据表明，与第一代或第三代 TKI 相比，此类突变对阿法替尼和其他第二代 TKI 更敏感。因此，现有的临床证据表明，第一代 EGFR TKI 在这种情况下通常是无效的，而第二代 TKI 是活跃的。值得注意的是，外显子 18 突变通常存在于复合突变中，70在某些情况下，这可能解释了阿法替尼在复合突变类别中的强活性。证明对阿法替尼敏感的其他类型的罕见突变包括错义外显子 19 突变（例如 L747P、L747S）、错义外显子 20 突变（例如 Q787Q、R776H、V765M）、错义外显子 21 突变（例如 H870R、L861P）和外显子 21 缺失。现在阿法替尼的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。