尼达尼布(nintedanib)是如何消灭肿瘤的

　　三血管激酶抑制剂尼达尼布（nintedanib）是一种口服有效的选择性肿瘤血管生成抑制剂，通过阻断血管内皮生长因子受体 (VEGFR) 1-3、血小板衍生生长因子受体 (PDGFR)-α和-β和成纤维细胞生长因子受体 (FGFR) 1-3。尼达尼布与多西他赛联用已获得监管部门批准，作为腺癌非小细胞肺癌 (NSCLC) 的二线治疗药物。此外，尼达尼布已被批准用于治疗特发性肺纤维化。在这里，我们报告了广泛激酶筛选的结果，该筛选确定了其他激酶作为低纳摩尔范围内尼达尼布的靶标。已知其中几种激酶发生突变或过度表达并参与肿瘤发展（盘状蛋白结构域受体家族，成员 1 和 2，原肌球蛋白受体激酶 A (TRKA) 和 C，在转染原癌基因 [RET 原癌基因] 期间重排） ，以及纤维化疾病（例如，DDR）。在显示潜在尼达尼布靶标分子改变的肿瘤细胞系中，α放大（ampl.）；胃癌细胞系 KatoIII 和乳腺癌细胞系 MFM223，均由 FGFR2 扩增驱动；带有突变的 FGFR2 的 AN3CA（子宫内膜癌）；具有 FLT3 突变的急性髓系白血病细胞系 MOLM-13 和 MV-4-11-B；和携带 CCDC6-RET 融合的 NSCLC 腺癌 LC-2/ad。然而，如依赖 TRKA 的细胞系 CUTO-3 和 KM-12 所证明的，强效激酶抑制并未严格转化为抗增殖活性。重要的是，尼达尼布对 NCI-H1703 肿瘤异种移植物的治疗引发了有效的肿瘤缩小，表明除了对肿瘤基质的抗血管生成作用外，它还对肿瘤细胞产生直接作用。这些发现将对指导尼达尼布未来基于基因组的临床试验具有指导意义。

　　在这里，我们提供的数据清楚地强调了尼达尼布作为单一药物直接抑制肿瘤细胞增殖和存活的潜力。尼达尼布的这种作用可以在广泛的肿瘤类型和从突变到扩增的各种遗传改变中看到，并且在与表观遗传学靶向肿瘤的小分子抑制剂的组合中也得到了证明。我们还证明在激酶水平抑制受体酪氨酸激酶 (RTK) 不一定会转化为细胞效应。总的来说，我们的结果为尼达尼布在特定致癌基因驱动的癌症亚群中的临床研究提供了强有力的理论依据。

　　三联血管激酶抑制剂尼达尼布已获得监管批准，可用于治疗特发性肺纤维化，以及与多西他赛联合用于治疗二线非小细胞肺癌。在本报告中，我们首次提出了尼达尼布直接有效抑制由尼达尼布靶激酶基因改变驱动的肿瘤生长的药理学证据。对 240 个肿瘤细胞系的筛选揭示了 12 个对尼达尼布敏感的细胞系，其中近一半来自白血病。16 种尼达尼布敏感激酶在这些细胞系中被扩增、突变或过度表达。没有一个突变代表各自激酶域中的已知功能热点，它们的功能影响尚不清楚；然而，激酶结构域外突变的激活性质已被证明，例如 PI3 激酶。没有表现出尼达尼布靶基因突变的两种细胞系显示出多个突变和扩增模式，这些突变和扩增模式过于复杂，无法得出明确的尼达尼布敏感性决定因素。对16种尼达尼布敏感激酶的改变不仅限于敏感细胞系；它们也存在于不敏感的细胞系中，我们假设这些细胞系依赖于其他改变和组合来驱动恶性行为。

　　针对这些激酶的组合畸变发生率询问了 TCGA 数据库。胃癌的百分比最高 (42.2%)，其次是 AML (10%)。FLT4 和 PDGFRB 在胃癌和 AML 中经常过度表达，表明尼达尼布（nintedanib）可能有助于治疗这些特定的患者群体。

　　这在科学或临床环境中可能很重要，在该环境中，基于通过分析预处理肿瘤活检获得的遗传信息，肿瘤治疗变得越来越分散。这种方法现在在治疗携带 EML-ALK 或 EGFR 突变的 NSCLC 患者中得到很好的确立，在一线设置中获得针对这些改变的适当 TKI。癌症的突变筛查越来越多地被纳入标准临床实践，需要增加对靶向和耐受性良好的药物的需求。如本报告所示，除了有效抑制肿瘤血管生成外，尼达尼布还有效阻断由 PDGFRA、FGFR2、RET 和 FLT3 改变驱动的肿瘤细胞增殖。我们表明，这种抗增殖活性也转化为强大的单药体内抗肿瘤功效，包括用尼达尼布治疗，包括肿瘤缩小。

　　这些结果表明尼达尼布（nintedanib）具有双重机制：一方面抑制肿瘤血管生成；另一方面，它直接干扰肿瘤细胞增殖，导致细胞凋亡。这为尼达尼布在肿瘤亚型中的治疗开辟了新的可能性，这取决于 PDGFRA、FGFR2、RET 或 FLT3 基因改变，无论是单独使用还是与化疗联合使用。据报道，大约 20% 的 AML 患者会发生与FLT3基因内部串联重复（FLT3ITD 突变）相关的 AML。它与不利的结果相关，并且患者很可能复发。一类新的化合物 BET 抑制剂正在 AML 的临床前和 1 期试验中进行深入研究。将 BET 抑制剂 BI 894999 与尼达尼布联合使用可能会提高生存获益，并在 AML 的 FLT3 突变亚组中具有良好的耐受性。这些发现扩展了先前关于在体外环境中将BET 抑制剂与 FLT3 酪氨酸激酶抑制剂组合的报告。

　　尼达尼布（nintedanib）已被证明是一种有效的抗血管生成和抗纤维化药物，已获得监管批准，可作为抗癌药物和抗纤维化药物，分别与多西他赛和特发性肺纤维化联合用于 NSCLC 的二线治疗。本报告中描述的其他特征，即由 PDGFR、FGFR、FLT3 和 RET 改变驱动的肿瘤抗增殖活性，可被视为尼达尼布在癌症治疗中的临床应用的未来附加价值。微信扫描下方二维码了解更多：