卡博替尼Cabozantinib治疗进展性转移性甲状腺髓样癌

　　甲状腺髓样癌并不常见，患者通常出现晚期疾病。直到最近，进展性、转移性甲状腺髓样癌患者的治疗选择还很有限。酪氨酸激酶抑制剂在这部分患者中引起了越来越多的兴趣。美国食品和药物管理局最近批准了酪氨酸激酶抑制剂卡博替尼（Cabozantinib），此前一项大型 III 期临床试验显示出有希望的结果。本综述总结了卡博替尼的临床药理学、临床试验和安全性数据，最后讨论了甲状腺髓样癌治疗的未来可能方向。卡博替尼 (XL184) 是一种口服酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，也称为多激酶抑制剂，对MET、VEGFR2 和RET具有活性。这些受体的激活与 MTC 的发展和进展有关。

　　美国食品和药物管理局于 2012 年 11 月批准卡博替尼用于转移性 MTC。它是口服生物可利用的，并指示患者在服药前 2 小时内不要进食，服药后 1 小时内不要进食。推荐剂量为每天 140 毫克（一粒 80 毫克胶囊和三粒 20 毫克胶囊）。代谢通过细胞色素 P450 (CYP)2C8 在肝脏中发生。卡博替尼具有可接受的安全性，其半衰期 (91.3±33.3 小时) 支持每日一次给药，并且它在接受其他治疗（包括其他 TKI（如凡德他尼））后出现进展的患者中有效。

　　Sennino 等人比较了卡博替尼在胰腺神经内分泌肿瘤中使用选择性抗体抑制 VEGFR 和 c-MET 的效果。用抗小鼠VEGF抗体治疗 3 周后，肿瘤比载体治疗的肿瘤小，但 c-MET 表达更多，边界更不规则。指示周围腺泡胰腺浸润的不规则现象更多。用卡博替尼治疗的肿瘤不仅更小，而且侵袭性更小，并且没有肝转移。用卡博替尼治疗的所有小鼠都存活到 20 周（主要终点），但其他任何一组的小鼠都没有达到 20 周。本研究证实选择性灭活VEGF减少肿瘤生长，但会导致更大的侵袭性和转移。抑制 VEGFR 和 c-MET 一起可减慢肿瘤生长、降低侵袭性、转移并延长宿主存活。

　　Yakes 等人测试了卡博替尼对大约 270 种人类激酶的蛋白激酶组的选择性。这揭示了对MET和 VEGFR2 以及KIT、RET、AXL、TIE2 的有效抑制, 和 Fms 样酪氨酸激酶 3. 单剂量 100 mg/kg 的卡博替尼导致给药后 2-8 小时抑制 MET 和 VEGFR2 磷酸化。Yakes 等人通过证明卡博替尼在体外抑制内皮细胞小管形成，能够证明卡博替尼具有抗血管生成作用而不是细胞毒性作用。在第一次和第二次给药后 8 和 4 小时，卡博替尼通过破坏肿瘤血管系统并促进肿瘤和内皮细胞死亡，显着增加了肿瘤缺氧和细胞凋亡。与其他已知促进转移的 VEGFR2 靶向疗法相比，卡博替尼对转移的影响也在临床前模型中进行了研究，并看到了抑制转移的证据。

　　Bentzien 等人使用卡博替尼进行了体外生化和基于细胞的检测，并在裸鼠中进行了体内异种移植肿瘤研究。卡博替尼治疗的结果是对致癌RET激酶活性的抑制和剂量依赖性肿瘤生长抑制。在肿瘤标本的免疫组织化学分析中，卡博替尼降低了磷酸化的MET和RET、肿瘤血管化和肿瘤细胞结构。体内研究还表明，用卡博替尼处理的 MTC 细胞中降钙素的分泌减少。

　　许多关于卡博替尼效用的初始临床报告都集中在 MTC 以外的病理上。在 II 期研究中，Smith 等人报告了在去势抵抗性前列腺癌中使用卡博替尼（每天口服 100 毫克），并证明无进展生存期的改善以及软组织肿瘤和骨转换标志物的减少。在治疗后骨扫描中看到的显着结果表明，卡博替尼对肿瘤细胞和骨微环境有直接影响，这是以前用VEGF靶向疗法未见的。

　　RET融合出现在 1% 到 2% 的非小细胞肺癌病例中，在患有肺腺癌的从不吸烟者中的发病率越来越高。Drilon 等人报告了在一项针对RET融合阳性非小细胞肺癌患者的前瞻性 II 期试验中使用卡博替尼治疗的三名患者的初步数据。在两名患者中观察到部分反应，所有三名患者在治疗中均保持无进展。

　　由于多药耐药 (MDR)1 基因的表达，MTC 可以对细胞毒性药物产生耐药性。在对化疗和放疗无反应的 MTC 中，最有希望的结果出现在 TKI 上。单个酪氨酸激酶受体的抑制可导致维持细胞生长的补偿性信号传导。已开发出多靶点 TKI，例如卡博替尼，以绕过这种潜在的耐药性。由于赋予耐药性的特定 RET 突变（RETV804 赋予对凡德他尼的耐药性），一些患者无法利用这些疗法。卡博替尼尚未报告这种类型的耐药性。现在卡博替尼的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。