卡博替尼Cabozantinib在甲状腺髓样癌的临床试验

　　在 25 名晚期肿瘤患者的 I 期试验中，Salgia 等人表明，卡博替尼（Cabozantinib）导致 3 名 MTC（甲状腺髓样癌） 患者的血浆降钙素显着降低，相关的稳定疾病持续超过 6 个月。这些研究人员得出结论，卡博替尼具有良好的耐受性，在与毒性无关的剂量下观察到较长的终末半衰期和抗肿瘤活性。Kurzrock 等人在各种晚期恶性肿瘤患者（包括 MTC 扩大队列）中进行了卡博替尼的 I 期开放标签剂量递增研究。该研究招募了已确诊实体瘤或淋巴瘤的成年患者，这些患者已确诊为转移性或不可切除的实体瘤，并且不再对常规疗法产生反应，或者患有不存在标准疗法的疾病（n=85）。使用三加三的研究设计，患者被分配到 13 个剂量水平，探索两种不同的给药方案和配方。

　　MTC 队列接受了 175 毫克的每日固定剂量胶囊。使用实体瘤反应评估标准 (RECIST) 在基线、首次给药后 28 天和此后每 8 周评估肿瘤反应。通过重复成像和药代动力学证实了反应，降钙素和 CEA 分析。在这项研究中，77 名患有可测量疾病的患者可评估反应，其中包括 35 名 MTC 患者。在这 35 名患者（具有可测量的疾病）中的 10 名中实现了客观反应，其中 50% 在第一次放射学评估时显示出部分反应。总体而言，与基线测量值相比，17 名患者的肿瘤测量值下降了 30% 或更多。在 15 名患者中观察到稳定的疾病（至少持续 6 个月）。MTC 组的反应开始时间最早为 21 天，最晚为 365 天。中位响应时间为 49.5 天。

　　在报告时尚未达到中位反应持续时间。在 MTC 组中观察到的 10 个反应中有 3 个发生在先前已知抑制 TKI 失败的患者中77 名患有可测量疾病的患者可评估反应，其中包括 35 名 MTC 患者。在这 35 名患者（具有可测量的疾病）中的 10 名中实现了客观反应，其中 50% 在第一次放射学评估时显示出部分反应。总体而言，与基线测量值相比，17 名患者的肿瘤测量值下降了 30% 或更多。在 15 名患者中观察到稳定的疾病（至少持续 6 个月）。MTC 组的反应开始时间最早为 21 天，最晚为 365 天。中位响应时间为 49.5 天。在报告时尚未达到中位反应持续时间。在 MTC 组中观察到的 10 个反应中有 3 个发生在先前已知抑制 TKI 失败的患者中77 名患有可测量疾病的患者可评估反应，其中包括 35 名 MTC 患者。在这 35 名患者（具有可测量的疾病）中的 10 名中实现了客观反应，其中 50% 在第一次放射学评估时显示出部分反应。总体而言，与基线测量值相比，17 名患者的肿瘤测量值下降了 30% 或更多。在 15 名患者中观察到稳定的疾病（至少持续 6 个月）。MTC 组的反应开始时间最早为 21 天，最晚为 365 天。中位响应时间为 49.5 天。在报告时尚未达到中位反应持续时间。

　　在 MTC 组中观察到的 10 个反应中有 3 个发生在先前已知抑制 TKI 失败的患者中在这 35 名患者（具有可测量的疾病）中的 10 名中实现了客观反应，其中 50% 在第一次放射学评估时显示出部分反应。总体而言，与基线测量值相比，17 名患者的肿瘤测量值下降了 30% 或更多。在 15 名患者中观察到稳定的疾病（至少持续 6 个月）。MTC 组的反应开始时间最早为 21 天，最晚为 365 天。中位响应时间为 49.5 天。在报告时尚未达到中位反应持续时间。在 MTC 组中观察到的 10 个反应中有 3 个发生在先前已知抑制 TKI 失败的患者中在这 35 名患者（具有可测量的疾病）中的 10 名中实现了客观反应，其中 50% 在第一次放射学评估时显示出部分反应。总体而言，与基线测量值相比，17 名患者的肿瘤测量值下降了 30% 或更多。在 15 名患者中观察到稳定的疾病（至少持续 6 个月）。MTC 组的反应开始时间最早为 21 天，最晚为 365 天。

　　中位响应时间为 49.5 天。在报告时尚未达到中位反应持续时间。在 MTC 组中观察到的 10 个反应中有 3 个发生在先前已知抑制 TKI 失败的患者中与基线测量值相比，17 名患者的肿瘤测量值下降了 30% 或更多。在 15 名患者中观察到稳定的疾病（至少持续 6 个月）。MTC 组的反应开始时间最早为 21 天，最晚为 365 天。中位响应时间为 49.5 天。在报告时尚未达到中位反应持续时间。在 MTC 组中观察到的 10 个反应中有 3 个发生在先前已知抑制 TKI 失败的患者中与基线测量值相比，17 名患者的肿瘤测量值下降了 30% 或更多。在 15 名患者中观察到稳定的疾病（至少持续 6 个月）。MTC 组的反应开始时间最早为 21 天，最晚为 365 天。中位响应时间为 49.5 天。在报告时尚未达到中位反应持续时间。在 MTC 组中观察到的 10 个反应中有 3 个发生在先前已知抑制 TKI 失败的患者中RET（凡德他尼和索拉非尼）。生物标志物分析显示，30 名患者中有 28 名血清降钙素从基线降低了 3% 至 99%。24 名患者的 CEA 减少了 13%–94%。

　　值得注意的是，90% 的患者报告了至少一种治疗相关的不良事件 (AE)，其中 43% 的 AE 被评估为 1 级或 2 级。 最常见的 AE 是腹泻、疲劳、食欲下降、恶心、手掌-足底红斑感觉、皮疹、天冬氨酸转氨酶升高、呕吐和粘膜炎。报告了一个 4 级 AE（肺栓塞）并评估为与卡博替尼相关。没有注意到 5 级事件或肿瘤类型之间 AE 的变化。

　　该 I 期研究表明，卡博替尼在 MTC 中具有活性，具有可接受的毒性范围。AE 与其他受体酪氨酸激酶抑制剂所见的大致相同。高血压的发生率（所有级别均为 16%，包括两个 3 级 AE）低于其他 TKI（即莫特塞尼和阿西替尼）。在经过大量预处理的 MTC 人群中观察到的 29% 的确认部分缓解率、快速反应和延长的缓解持续时间与其他 TKI 治疗 MTC 试验中报告的疗效相比具有优势。在有和没有确定RET突变的患者中观察到肿瘤消退的证据。这些结果表明抗癌作用是由于抑制RET以外的靶标（VEGFR2 和MET）。值得注意的是，15 名 RET 体细胞 M918T 突变患者中有 12 名有证据表明肿瘤持续缩小且疾病稳定（M918T 是已知的强阴性预后指标）。无论患者肿瘤的 RET 突变状态如何，都可以观察到反应，这表明该药物在没有 RET 激活突变的患者中有效。29

　　卡博替尼治疗 MTC 的最大研究是 Elisei 等人进行的随机 III 期研究。他们在 330 名转移性 MTC 患者中进行了一项双盲试验，将 140 毫克/天的卡博替尼与安慰剂进行比较。患者需要有疾病进展的影像学证据，在入组前 4 周没有接受过全身性癌症治疗，但在他们的护理史中可能有过 TKI。随机化为 2:1（卡博替尼与安慰剂），患者按年龄和既往 TKI 治疗分层。该研究的主要终点是无进展生存期。

　　患者的中位年龄为 55 岁。转移性疾病的主要部位是淋巴结（79.9%）、肝（69.4%）、肺（53%）和骨（51.1%），超过 85% 的患者有两个或更多部位受累。大约 50% 的患者被发现为RET突变阳性，其中 M918T 是该组中分离出的主要RET突变，而38.7% 的研究患者的RET突变状态未知。

　　与安慰剂组（4.0 个月）相比，卡博替尼组（11.2 个月）的估计中位无进展生存期有统计学显着改善，分层风险比为 0.28。在所有组分层（年龄、既往治疗和RET突变状态）中都观察到无进展生存期的改善。Kaplan-Meier 估计卡博替尼组和安慰剂组患者在一年时无进展和存活的百分比分别为 47.3% 和 7.2%。卡博替尼的反应率为 28%（安慰剂为 0%）。

　　副作用很大，79% 的患者需要减少剂量，16% 的患者需要停止治疗。报告的不良事件包括恶心、腹泻、低钙血症、掌跖感觉异常、高血压、肺栓塞、体重减轻、食欲不振和疲劳。分别有 69% 和 33% 的患者报告了 3 级或 4 级不良事件，最常见的是腹泻 (15.9%) 和掌跖红斑感觉障碍 (12.6%)。试验中没有遇到临床相关的 QT 间期延长。现在卡博替尼的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。