维加特/尼达尼布在肺纤维化中的作用机制

　　一部分纤维化间质性肺病 (ILD) 患者出现进行性表型，其特征是肺功能下降、生活质量下降和早期死亡率。除了特发性肺纤维化 (IPF) 之外，没有批准的用于纤维化 ILD 的药物，而且支持当前治疗的证据基础也很差。具有渐进表型的纤维化 ILD 在临床行为和导致疾病恶化的致病机制中显示出共性。尼达尼布（维加特）是一种酪氨酸激酶的细胞内抑制剂，已被批准用于治疗 IPF，最近已被证明可降低系统性硬化症相关 ILD (SSc-ILD) 患者的肺功能下降率。体外数据表明，尼达尼布抑制肺纤维化发生和发展的几个步骤，包括促炎和促纤维化介质的释放、纤维细胞和成纤维细胞的迁移和分化，以及细胞外基质的沉积。尼达尼布还抑制血管细胞的增殖。对具有纤维化 ILD 特征的动物模型（如 IPF、SSc-ILD、类风湿性关节炎-ILD、过敏性肺炎和矽肺）的研究表明，尼达尼布具有抗纤维化活性，而与肺部病理学的触发因素无关。这表明尼达尼布抑制纤维化发病机制的基本过程。尼达尼布在 IPF 以外的进行性纤维化 ILD 患者中的试验 (INBUILD) 将于 2019 年报告结果。

　　间质性肺病 (ILD) 包括一大类不同的疾病，它们通常影响间质，即分隔肺中上皮和内皮屏障的结缔组织基质。ILD 可能有已知的原因，例如它们可能是自身免疫性疾病的表现或对吸入抗原敏感的结果。然而，ILD 还包括几种原因不明的疾病。特发性肺纤维化 (IPF) 是最常见的 ILD 类型之一。虽然 IPF 的病程是可变的，但根据定义，IPF 是一种进行性纤维化疾病，最终导致呼吸衰竭。一部分患有某些其他类型 ILD 的患者也会出现与肺功能下降、症状和生活质量恶化以及早期死亡率相关的进行性纤维化表型。这些包括特发性非特异性间质性肺炎、与自身免疫性疾病相关的 ILD，如类风湿性关节炎 (RA-ILD)和系统性硬化症 (SSc-ILD) 、慢性过敏性肺炎、慢性结节病、暴露相关的 ILD，如矽肺和无法分类的特发性间质性肺炎。目前，具有进行性表型的纤维化 ILD 的治疗目标是减缓肺功能的下降。然而，IPF 是唯一一种可获得批准药物疗法的纤维化 ILD。其他类型进行性纤维化 ILD 患者的治疗主要基于免疫抑制，除 SSc-ILD 外，免疫抑制没有强有力的证据基础支持，导致患者对有效治疗方案的需求未得到满足。

　　非临床研究表明，尼达尼布是一种获批治疗特发性肺纤维化的药物，可能对其他具有进行性纤维化表型的间质性肺疾病具有抗纤维化作用。

　　尼达尼布在肺纤维化中的作用机制

　　体外数据表明，尼达尼布（维加特）可抑制肺纤维化发生和进展的多个步骤，这些步骤可能与进行性纤维化 ILD 患者的治疗有关。

　　尼达尼布（维加特）发挥抗炎活性，减弱纤维化的发生和进展

　　在激活时，T 细胞会释放促炎和促纤维化介质，据信这些介质会启动和促进自身免疫性疾病中纤维化的进展。Lck 在 T 细胞刺激后被激活，是 T 细胞增殖和白细胞介素 (IL)-2 产生所必需的。在酶促水平上，尼达尼布抑制 Lck 的活性，IC50为 16 nM 。此外，尼达尼布抑制人外周血单核细胞或 T 细胞释放包括 IL-2、IL-4、IL-5、IL-10、IL-12p70、IL-13 和干扰素-γ 在内的介质。尼达尼布的效力在接受标准剂量 150 mg 每日两次治疗的 IPF 患者中观察到的暴露范围内，这表明尼达尼布治疗在药物临床使用期间调节这些介质是可行的。

　　CCL18，M2巨噬细胞极化的标志，已经与疾病进展相关联的患者的纤维化的ILD，包括IPF，SSC和RA。已证明尼达尼布可防止促纤维化巨噬细胞极化。当暴露于 IL-4/IL-13 或 IL-4/IL-13 和 IL-6 混合物的人 THP-1 细胞分化的巨噬细胞用 100 nM 的尼达尼布处理时，CCL18 的释放显着减少。假定尼达尼布对 CSF1R 的抑制活性已在酶水平上得到证实，IC50为 5 nM，至少部分是造成这种减少的原因。最近的一项研究表明，尼达尼布 (0.01–1 μM) 可阻止 CSF1 诱导的 CSF1R 磷酸化，显着降低 CCL2 的产生、巨噬细胞的粘附和巨噬细胞对替代 M2a 巨噬细胞的极化。尼达尼布也被证明可以抑制单核细胞的替代激活。在 100 nM 的浓度下，尼达尼布显着降低了与巨噬细胞 CSF、IL-4 和 IL-13 一起孵育的人巨噬细胞的 M2 极化，如 CD163 和 CD206 的平均荧光强度的变化所示，而 M1 标志物的表达没有变化。

　　尼达尼布（维加特）抑制进行性肺纤维化的基本过程

　　纤维细胞是纤维化 ILD 中肺成纤维细胞的来源，据信可促进纤维化。尼达尼布已被证明可减弱纤维细胞的迁移、它们向成纤维细胞的分化以及由培养的纤维细胞引发的成纤维细胞增殖。活化的间质成纤维细胞是纤维化 ILD 发病机制中的关键效应细胞。尼达尼布抑制成纤维细胞增殖诱导刺激如PDGF，FGF，VEGF和血清。尼达尼布也被证明可以降低 IPF 患者肺成纤维细胞的运动性并抑制用 PDGF 刺激的胶原凝胶中人肺成纤维细胞的收缩。这些影响不仅限于肺：对 SSc 患者的皮肤成纤维细胞进行的研究表明，尼达尼布降低了其 PDGF-和转化生长因子 (TGF)-β 诱导的增殖和迁移。

　　尼达尼布抑制 TGF-β 诱导的成纤维细胞向肌成纤维细胞的转化以及 TGF-β 刺激的肺成纤维细胞中胶原蛋白的释放。在 TGF-β 刺激下，周细胞、间充质来源的微血管壁细胞可以实现肌成纤维细胞的特征并形成成纤维细胞灶。当具有肌成纤维细胞特征的周细胞在脱细胞肺基质上培养时，尼达尼布已被证明可抑制纤连蛋白和胶原蛋白 1 的沉积。此外，尼达尼布降低 IPF 患者原代肺成纤维细胞的酶活性和基质金属蛋白酶 (MMP)-2 和 MMP 组织抑制剂 (TIMP)-2 的分泌，并增加 TGF-β1 激活的周细胞中 MMP-8、MMP-9 和 MMP-13 的表达以及 MMP-2 和 MMP-9 的活性。在肺外，尼达尼布减少了 SSc 患者皮肤成纤维细胞的肌成纤维细胞分化和胶原蛋白释放。微信扫描下方二维码了解更多：