泰瑞沙/奥西替尼晚期非小细胞肺癌中的作用

　　I期开放性研究（NCT02197234）评估了奥西替尼（泰瑞沙）对晚期表皮生长因子受体（EGFR）突变的非小细胞肺癌患者的辛伐他汀暴露及EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗后疾病进展的影响。在这里，我们报告回顾性分析奥西替尼治疗之前发生肝转移和辛伐他汀高暴露的两名患者（患者1和2），这些患者在治疗后有所改变。在第（D）1和D31天，患者接受单剂量辛伐他汀40 mg的口服治疗，在D3–32每天接受一次奥西替尼80 mg的口服治疗。基线时，两名患者的肝功能检查均异常（LFTs;与其他所有患者相比，Child-Pugh评分分别为6和8），明显的肝转移以及辛伐他汀单次使用后的暴露率更高（约10倍）。

　　在连续泰瑞沙治疗31天后，辛伐他汀暴露量（血浆浓度-时间曲线下从零到无穷大（AUC）和最大血浆浓度（Cmax）的区域）和LFTs，例如将丙氨酸转氨酶，天冬氨酸转氨酶和胆红素标准化为总体平均值。此外，在计算机断层扫描中分别观察到患者1和2的肝转移率分别降低了约50％和约80％。辛伐他汀在D1上的高暴露可能是由于肝转移引起的肝脏首过代谢受损。奥西替尼治疗可减轻肝脏疾病负担，可能导致肝功能恢复到正常水平。

　　泰瑞沙是第三代不可逆的口服表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂，可有效和选择性地抑制EGFR-酪氨酸激酶抑制剂致敏（EGFR突变（EGFRm））和EGFR T790M突变，并且在非-小细胞肺癌（NSCLC）中枢神经系统转移。泰瑞沙 80毫克被批准用于一线治疗患有转移性NSCLC EGFRm。

　　奥西替尼在20–240 mg剂量范围内显示线性PK，每天一次给药可导致15天内三倍累积。在体外，奥西替尼具有抑制肠道CYP3A4和孕烷×受体介导的CYP3A酶诱导的潜力，但不抑制OATP1B1 / OATP1B3转运蛋白。

　　在接受奥西替尼治疗之前，两名患者的辛伐他汀暴露均高于预期。可能是由于明显的肝转移所致。奥西替尼治疗31天后，患者的肝转移明显减少，辛伐他汀的暴露水平降低至与研究中其他患者相一致的水平。在DDI研究中（通常在健康志愿者或患者中进行），可以预期PK改变是由于共同使用药物引起的。但是，当在患者中进行时，混合用药的药理活性可能会改变潜在疾病，从而导致疾病受损的代谢途径正常化。在这里，辛伐他汀的代谢似乎由于潜在疾病而受损，而奥西替尼的功效改变了它们的疾病和代谢特征，从而影响了辛伐他汀PK。

　　辛伐他汀是一种敏感的CYP3A4底物，因此肝功能的任何变化都可能对其首次通过/代谢清除率产生重大影响。肠CYP3A代谢对辛伐他汀倾向的贡献尚不清楚。一杯低强度葡萄柚汁显示增加了三倍，而双强度葡萄柚汁的辛伐他汀暴露量增加了16倍，这与伊曲康唑观察到的增加19倍相似。然而，辛伐他汀是公从胃肠道吸收和通过肝脏高度提取只有7％的剂量达到完好的一般循环。患者1和2患有严重的肝肿瘤负荷和损伤。与其他所有在每日奥西替尼治疗前服用过的患者相比，两者在第1阶段（仅辛伐他汀）的辛伐他汀暴露量高约10倍。Cmax和AUC均高于文献中通常观察到的值（Cmax在10–34 ng / mL范围内，药代动力学等效AUCτ（95％置信区间）为30.5 ng h / mL（23.1，40.2） ）一次服用40毫克。尚无关于肝功能损害对辛伐他汀PK影响的具体研究；但是，辛伐他汀对严重肝损害的患者禁用。

　　在第2阶段的泰瑞沙治疗过程中，患者1和2的肝功能得到了改善，如肝脏生化参数的正常化所示。肝功能的改善可能是由于在随访期间基线和就诊3之间观察到，肝脏转移灶的临床显着减少（在患者1和2中分别减少了约50％和80％）（7 – D1）后8周，两名患者均进行了CT扫描。在第3阶段进行的PK分析显示，患者1和2持续接受奥西替尼后辛伐他汀的暴露水平恢复至与研究第3阶段中所有其他患者相同的水平。微信扫描下方二维码了解更多: