奥希替尼9291是一种第三代不可逆TKI

　　背景:奥希替尼是第3代酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，可阻断非小细胞肺癌(NSCLC)的表皮生长因子受体(EGFR)，并显著改善EGFR突变患者的预后。虽然EGFR抑制剂引起的胃肠道并发症如腹泻已被报道(由于与肠粘膜内的EGFR受体脱靶相互作用)，盲肠扭转是一种极其罕见的晚期恶性肿瘤并发症。到目前为止，没有报告盲肠扭转与任何EGFRTKIs相关的病例。　　

　　病例报道:在本病例系列中，我们报道了3例egfr阳性NSCLC患者中发生盲肠扭转的病例，这些患者接受了标准80mg剂量(每日160mg)的两倍奥希替尼治疗。在发生上述并发症时，没有患者接受同期化疗或贝伐珠单抗。在有病理检查的两个病例中，没有观察到腹膜癌或腹腔内播散。在一项对我院101例接受奥希替尼治疗的患者的回顾性评估中，160mg剂量奥希替尼与80mg剂量奥希替尼患者的盲肠扭转发生率有统计学差异(27vs.0%；p<0.001)。　　

　　结论:据我们所知，这些是第一批强调与160mg剂量奥希替尼相关的潜在重要和严重胃肠道并发症的病例。　　

　　非小细胞肺癌(NSCLC)中表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR)的鉴定导致了酪氨酸激酶抑制剂(tyrosinekinaseinhibitors，TKIs)的开发，该抑制剂具有高度特异性地抑制这些突变。由于选择性和有效的TKIs的可用，EGFR突变激活患者在客观缓解率(ORR)、无进展生存期(PFS)和生活质量(QoL)方面表现出改善。奥希替尼是一种第三代不可逆TKI，它克服了第一代EGFR抑制剂最常见的获得性耐药突变T790M。　　

　　已有报道称，由于EGFR抑制剂与肠粘膜内的EGFR受体发生脱靶作用，导致胃肠道并发症，如腹泻。虽然恶性肠梗阻和肠穿孔在晚期癌症(特别是胃肠道和妇科恶性肿瘤)中很常见，但是肠扭转是一种非常罕见的并发症。迄今为止，没有关于EGFR抑制与肠扭转发生关系的报道。我们报告3例EGFR突变型非小细胞肺癌患者在使用标准80mg剂量(160mg每日)的两倍奥希替尼治疗后发生盲肠扭转。　

　　盲肠扭转的病因可能与胚胎发育晚期有关；盲肠从腹部左侧逆时针旋转到右下象限。此时，右结肠肠系膜固定于腹膜后结构。如果患者不完全固定，则有形成盲肠扭转的风险。基于125年的解剖尸体，11.2%的正确的冒号检查与完全自由移动共同ileocolonic肠系膜，25.6%被发现有盲肠的能力“折叠”，添加36.8%的尸体可能的风险盲肠的肠扭结。已知的危险因素为盲肠的肠扭结包括慢性便秘，远端结肠阻塞、高纤维饮食，肠梗阻，结肠镜检查之前，恶性肠梗阻是晚期胃肠道和卵巢恶性肿瘤的常见并发症，与恶性肠扭转相关的病例报告极为罕见。在瑞典外科20年间收治的37例盲肠扭转的老病例中，只有2例患者在手术切除时被发现有潜在的胃肠道癌。　　

　　奥希替尼通过加速审批程序获准用于非小细胞肺癌。EGFR抑制剂常见的副作用包括皮疹和腹泻，这与沿皮肤和粘膜内层分布的野生型EGFR受体脱靶抑制有关。胃肠道并发症与osimertinib给80毫克已报告在两个导致osimertinibFDA批准的三期临床试验。腹泻最常见的年级≥3胃肠道并发症报道2例(1%)记录在AURA3试验和6例(2%)在FLAURA3试验记录。　　

　　便秘是已知的扭转的危险因素，在AURA3试验中只有7例出现便秘，尽管没有一个试验报告有任何≥3级便秘的病例。在奥希替尼在中枢神经系统转移患者中的1期剂量递增研究中，在200mg时观察到1-2级胃肠道毒性的百分比增加(57%；4/7)，300mg(100%；7/7)和500毫克剂量(100%；3/3)。只有1例患者出现难以忍受的2级粘膜炎症，导致停药。　　

　　许多化疗药物与肠穿孔和伤口愈合受损有关，最显著的是抗血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂，如贝伐珠单抗。本系列的第三例患者之前曾接受贝伐珠单抗治疗，这可能会混淆我们的解释。一项对208例接受贝伐珠单抗治疗的NSCLC患者的回顾性研究发现，3级腹泻、发热性中性粒细胞减少和口腔炎是贝伐珠单抗相关穿孔的危险因素。erlotinib(第一代EGFR抑制剂)继发胃肠道穿孔有2例报道，但没有与奥希替尼相关的肠穿孔报道。　　

　　迄今为止，还没有发现与盲肠扭转和表皮生长因子受体抑制有关。FDA不良事件报告系统(FAERS)数据库中3540例奥希替尼治疗的病例回顾中，只有一例胃扭转被描述。这个数据库的一个局限性是没有关于药物给药和不良事件的剂量和时间关联的数据。我们对我院101例奥希替尼治疗的患者进行了回顾性分析。组间比较采用Fisher精确检验分类变量，以p<0.05作为差异有统计学意义的临界值。在接受奥希替尼160mg剂量(n=11)与接受80mg剂量(n=90)的患者中，盲肠扭转更常见，这一发现具有统计学意义(27vs.0%；p<0.001)。　　

　　在本系列中还有两个重要的观察结果。本系列中描述的第三例患者的伤口延迟愈合可能与同时抑制MET和克唑替尼有关。c-MET通路在伤口愈合过程中具有重要作用。MET扩增是一种耐EGFR抑制的机制，而添加MET抑制剂克里唑替尼是一种越来越被使用的策略。　　

　　虽然同时使用克唑替尼可能会影响扭转的风险，但我们还不能确定任何病例的扭转是克唑替尼的并发症。本系列研究的另一个重要观察结果是在扭转病例出现时存在心动过缓，这表明较高剂量的奥希替尼可能与自主神经有关。在解剖学倾向的患者中，较高剂量的奥希替尼（9291）可能导致“二次冲击”，导致扭转的发展。详情请扫码咨询：