多激酶抑制剂可用于晚期肝细胞癌(HCC)患者。目前尚不清楚regorafenib或乐伐替尼是否调节HCC的先天免疫，包括toll样受体(TLR)信号通路。我们采用实时RT-PCR研究84个tlr相关基因表达水平，并比较regorafenib或乐伐替尼治疗或不治疗的肝癌细胞中这些基因表达水平。在regorafenib的作用下，Huh7和HepG2细胞中分别有9和10个基因上调，而在这两种细胞系中，只有C-X-C基序趋化因子配体10上调。
在Huh7和HepG2细胞中分别有14个和12个基因表达下调，其中Fos原癌基因、AP-1转录因子亚基和泛素结合酶E2N两个基因表达下调。在乐伐替尼的作用下，Huh7和HepG2细胞中分别有4个和16个基因上调，两个基因(白细胞介素1α和TLR4)在这两个细胞中均上调。在Huh7和HepG2中分别有6个和1个基因表达下调，而在两株细胞系中均未出现基因表达下调。综上所述，regorafenib和乐伐替尼影响人肝癌细胞系中的TLR信号通路。TLR信号通路的调节可改善肝癌顽症患者的治疗。
在SHARP试验显示中位总生存期从7.9个月改善到10.7个月后，索拉非尼是第一个被批准用于晚期HCC患者的系统疗法。目前，作为二线治疗的regorafenib和乐伐替尼已被批准并被证明可以改善晚期HCC患者的临床预后。然而，大多数晚期HCC患者使用这些新药后，总生存期中位数仍为~1年。因此，仍然需要新的治疗策略来延长晚期肝癌患者的生命。在本研究中，我们研究了乐伐替尼和regorafenib在人肝癌细胞系先天免疫中的分子机制，以确定这些抗癌药物的作用，并支持新的治疗策略的研究。
我们观察到，与未处理的细胞相比，regorafenib处理的Huh7和HepG2细胞中CXCL10表达显著上调。CXCL10与干扰素调节因子(IRF)信号相关，通过激活基质金属肽酶-2(MMP-2)的表达，增强肝癌细胞的迁移、侵袭和转移。与未处理细胞相比，regorafenib处理的细胞中c-FOS和UBE2N表达均显著下调。有趣的是，regorafenib下调了c-FOS的表达，从而抑制了AP-1的激活，这在索拉非尼耐药的HCC中偶尔可见。因此，regorafenib可能是治疗索拉非尼耐药的HCC的有效方法。UBE2N与NF-κB信号相关，是乳腺癌转移发生的必要条件。
与未处理的细胞相比，乐伐替尼处理的Huh7和HepG2细胞的IL1A和TLR4表达均显著上调。IL1A与TLR下游的细胞因子信号通路有关，已成为结肠炎症和癌症的顶端驱动因素，也与头颈部鳞状细胞癌和胃癌的远处转移和低生存率有关。TLR4在调节先天和适应性免疫应答中发挥重要作用，在HCC细胞中表达，促进HCC细胞增殖。
脂多糖(LPS)是TLR4配体之一。LPS通过降低TLR4的表达抑制HepG2细胞凋亡，与丙型肝炎病毒感染相关。我们观察到2μMregorafenib处理HepG2细胞中TLR4mRNA表达下调，2μM乐伐替尼处理HepG2细胞中TLR4mRNA表达上调。虽然我们也检测了100ng/mLLPS是否能增强2μMregorafenib或2μM乐伐替尼对细胞死亡的影响，但我们没有观察到两种药物之间的细胞死亡差异(数据未显示)。
我们发现乐伐替尼诱导IL1A和TLR4mRNA上调具有重要意义。虽然我们的实验研究是在两种人肝癌细胞系中进行的，但它对免疫细胞是有效的。由于白细胞介素-1受体和TLR4信号通路触发单核细胞中MYD88先天免疫信号转导接头(MYD88)级联激活，所以levantinib不仅对肝癌细胞有作用，对单核细胞也有作用。我们的结果可以支持的基础概念，乐伐替尼（乐卫玛）一线治疗肝癌的药物，加强和抑制免疫抑制肿瘤的免疫治疗环境，通过抑制单核细胞的肿瘤相关巨噬细胞转变或抑制血管内皮生长因子为主要机制。还需要进一步的研究。
一项人类II期临床试验使用抗CXCL10单克隆抗体(MDX-1100)治疗对甲氨蝶呤治疗无效的类风湿关节炎患者，显示与安慰剂组相比，阻断CXCL10显著提高了应答率，提示可能用于人类[34]的治疗。MABp1是一种靶向IL1A的人抗体，目前正在进行中至重度化脓性汗腺炎患者不符合阿达木单抗的临床试验。TLR4抑制剂(厄立托兰和瑞托维)和TLR4激动剂也在临床试验中。新的多激酶抑制剂，如ramucirumab和cabozantinib，以及单免疫疗法已经或即将面世。针对这些分子的药物可能增强多激酶抑制剂对HCC的作用。详情请扫码咨询：
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