奥希替尼9291治疗非小细胞肺癌患者的治疗方案进展

　　表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)显著改善egfr突变型非小细胞肺癌(NSCLC)患者的临床疗效，但获得性耐药的发生几乎是不可避免的。奥希替尼耐药的潜在机制和耐药后的治疗策略在很大程度上仍不清楚。在这里，我们报道了一例肺腺癌患者，在没有T790M突变的情况下，在奥希替尼治疗中出现了EGFRL718Q突变。患者接受短时间的探索性治疗方案，病情稳定。不幸的是，由于难以忍受的肝毒性，这种治疗中断了。这是第一个在l718q诱导的奥希替尼耐药后使用有效的EGFR-TKI治疗的临床报道。奥希替尼治疗非小细胞肺癌患者的治疗方案进展仍需大规模研究。　　

　　精准医学的巨大进步改变了晚期非小细胞肺癌的临床治疗模式。对于表皮生长因子受体(EGFR)突变患者，使用酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)将无进展生存(PFS)提高到18个月。奥希替尼是第三代、不可逆的EGFR-tki，选择性地抑制EGFR敏化突变和T790M耐药突变。尽管最初的治疗效果令人鼓舞，但所有患者最终都会对奥希替尼产生耐药性。　　

　　EGFRC797S是导致对奥希替尼治疗耐药的最常见的分子机制。EGFRL718Q突变是另一种耐药三级突变。首次报道的转移性NSCLC患者同时存在EGFRL858R和T790M突变，在奥希替尼治疗后进展。在这里，我们报道了一名对奥希替尼耐药的肺腺癌患者，他携带了一种新的EGFRL718Q突变，并丢失了之前检测到的EGFRT790M突变。之后不久，他接受了一个月的治疗，病情稳定。然而，由于肝毒性，他停止了治疗。在这篇报告中，我们也讨论了奥希替尼进展后可能的治疗选择。　　

　　对奥希替尼的耐药机制已被多项研究所研究。一项研究将其机制分为三组:(I)EGFR三级突变(C797S、L792H、L718Q等)；(II)激活旁路信号通路，如MET扩增；(III)组织学转化(如EMT、SCLC等)。一份临床报告首次在一名使用奥希替尼进展的EGFRL858R/t790m突变型肺腺癌患者中发现了EGFRL718Q突变。L718位于p环内，直接与奥希替尼的苯胺环相互作用。L718Q突变被证明导致位阻，导致电阻。在一个大型队列研究中，EGFRL718Q/V突变被发现在7例(8%)，其中5例没有共存T790M突变。尽管T790M检测可能的假阴性结果，由于肿瘤的异质性，我们报告另一个案例中，EGFRL718Q介导奥希替尼阻力没有T790M突变。　　

　　目前还没有可行的治疗策略来克服EGFRL858R/L718Q共突变引起的奥希替尼耐药。以前细胞系研究表明，EGFRL858R/afatinibL718Q细胞仍然敏感或吉非替尼和WZ4002。最近，在体外的一项研究指出，T790M-negative细胞表达EGFRL858R/L718Q耐吉非替尼。综上所述，afatinib可能是一个可选的克服奥希替尼电阻引起的表皮生长因子受体抑制剂L718Q突变。由于当时药物可及性的问题，患者选择了服用一个月的伊克替尼。伊替尼在结构、作用机制和治疗效果上与厄洛替尼相似。不幸的是，由于严重的肝损伤，他停止了对伊考替尼的治疗。对于EGFR三级突变导致奥希替尼耐药的NSCLC患者，需要进一步的研究来指导治疗策略。　

　　在这里，我们提出了一个因EGFRL858R/L718Q共突变引起奥希替尼（9291）耐药的病例。患者在达到耐药稳定后尝试接受EGFR-TKI治疗。奥希替尼耐药后的治疗方案仍需进一步探讨。详情请扫码咨询：