AZD9291奥希替尼对肿瘤产生的抑制治疗作用

　　奥希替尼（AZD9291）是第三代TKI，是激活EGFR突变和T790M抗性突变的有效抑制剂。A7903阳性阶段的T790M阳性患者在接受抗癌药物治疗后，T790M阳性患者与铂类培美曲塞化疗相比，奥美替尼具有显着的无进展生存期（PFS）获益（危险比= 0.32，95％置信区间：0.21-0.39）。对奥希替尼有反应的肺肿瘤不可避免地通过EGFR依赖性和EGFR依赖性机制产生耐药性。所述EGFR依赖性抗性机制包括获得叔EGFR突变如EGFRC797S和T790M突变的损失。在临床前模型中预测了会影响奥希替尼结合位点的获得性EGFRC797S突变并且是最常见的抵抗机制。

　　在最初的AURA剂量扩展研究中，用奥希替尼记录的中位PFS为9.6个月。在AURA 3研究中，中位PFS为10.1个月。C797S突变发生在外显子20中。位置797处的半胱氨酸被第三代TKI（例如奥希替尼）用来与受体共价结合。因此，EGFRC797S突变导致无效的结合以及随后对奥希替尼的耐药性。与T790M是第一代TKI耐药的最常见机制不同，最初在奥希替尼治疗期间进展的19例患者中只有6例报告了C797S突变（31％）。

　　在我们自己的一系列患者中，在10例T790M突变患者中有4例检测到C797S突变，但只有1例是反式发生的。T790M阳性培养的第一代和第三代耐药细胞系中有趣的临床前数据表明，T790M和C797S突变的构型影响了细胞对治疗的反应。

　　如果两个EGFR突变位于顺式（在同一条DNA链上），则该细胞难于结合第一代和第三代TKI。当两个突变处于反式（在不同的DNA链上）时，第一代和第三代EGFR抑制剂的组合导致EGFR信号传导和细胞死亡的抑制。在此背景下，我们报告了在反式等位基因背景下发生T790M和C797S突变后，吉非替尼和奥希替尼联合治疗的转移性EGFR突变型NSCLC患者。如果您有需要购买奥希替尼仿制药，更多详情可咨询下方微信。