乐伐替尼/乐卫玛给药对晚期HCC患者的安全性和有效性

　　本研究基于日本实际数据证实了乐伐替尼给药对晚期HCC患者的安全性和有效性。我们的研究结果表明，乐伐替尼有可能为需要二线或后期治疗且肝内病变负担沉重的晚期HCC患者提供更广泛的适应症。相反，根据Child-Pugh评分和ALBI评分，乐伐替尼给药剂量强度与肝功能有很强的相关性。结合乐伐替尼在肝功能较差人群中的安全性，我们应该考虑根据肝功能对晚期HCC患者更仔细地管理乐伐替尼。　　

　　在日本的现场实践中，乐伐替尼已用于既往无系统治疗史的晚期HCC患者，或对一种或多种[22]药物治疗失败或难治性患者。在我们的队列中，乐伐替尼在晚期HCC患者中的ORR和PFS均优于REFLECT试验。我们还发现，一线人群的ORR和PFS与二线或后一线人群的ORR和PFS几乎相等。这些结果与Hiraoka等人的第一份乐伐替尼在实际应用中的应用报告一致。最近的几篇文章指出，半数以上接受索拉非尼一线全身治疗的患者，在索拉非尼失败或难治性治疗时，有转化为下列药物的潜力。　　

　　迄今为止，3种分子靶标药物(即regorafenib、cabozantinib和ramucirumab)在索拉非尼给药后的第二或更晚期HCC患者的安慰剂对照III期研究中改善了OS。然而，2的3三期试验(来源:审判regorafenib与安慰剂，达到2试验:ramucirumab比安慰剂)只包括有益的人口有限的二线候选人和晚期肝癌患者(即来源试验仅包括病人确认进展和索拉非尼的耐受性，而达到2试验包括法新社≥400毫克/毫升)患者。　

　　实际上，在接受索拉非尼的患者中，regorafenib和ramucirumab的候选比例似乎小于50%。也就是说，在索拉非尼给药后仍然需要额外的二线药物。本研究中二线或晚期患者的无进展生存期(PFS)与3个二线III期研究的结果进行了比较。综上所述，乐伐替尼在晚期HCC患者中具有成为索拉非尼之后的第二或晚期一线药物的强大潜力。　　

　　我们还调查了乐伐替尼给药对伴有肝内损伤的晚期HCC患者的疗效。在反映试验中，这一人群被排除在研究之外。在本队列中，肝内病变高负担组的ORR与其他研究人群基本相似。虽然肝内病变高负担组的PFS和OS较其他组短，但我们认为不应排除肝内病变高负担的晚期HCC患者使用乐伐替尼。有几项研究已经报道，对于大血管浸润和/或50%或以上肝占位等肝内病变负担高的晚期HCC患者，索拉非尼的临床结果比“其他”人群更差。我们指出，与索拉非尼相比，乐伐替尼在肝内病变人群的高负担下的总OS经得起比较。　　

　　未来几十年，肝癌的发病率预计将显著增加，主要分布在东亚和南亚。在这些地区，一些HCC病例在高度晚期期被诊断。乐伐替尼具有较高的ORR预期率，可能是一种很有前途的药物，用于肝内损害负担高的晚期HCC患者。虽然我们的研究纳入的晚期HCC患者较少，且肝内病变负担较高，但还需要进一步的前瞻性或大型回顾性队列研究来确认乐伐替尼在该组中的安全性和有效性。　　

　　目前的研究支持乐伐替尼的安全性，包括Child-PughA级和B级晚期HCC患者。乐伐替尼给药后最常见的AE为甲状腺功能减退(41%)、厌食(41%)和疲劳(38%)，本研究中这些AE的发生率高于REFLECT试验。根据ALBI评分(在线suppl)，我们的结果没有发现这些AE与基线肝功能之间的关系。相反，根据ALBI评分，观察到有肝功能相关AE的患者基线肝功能明显较无肝功能相关AE的患者差。更重要的是，根据Child-Pugh和ALBI评分，我们证明了乐伐替尼给药8周剂量强度与肝功能有很强的相关性。　　

　　乐伐替尼的一项早期临床试验显示，该药主要通过肝脏代谢消除，而一项关于乐伐替尼治疗晚期HCC的剂量发现研究确定了Child-Pugha类和B类患者的推荐剂量不同。我们的结果也显示Child-Pugh评分为6分的患者8周剂量强度明显低于Child-Pugh评分为5分的患者。基于这些发现，乐伐替尼暴露在中度至重度肝损害患者中可能增加。　　

　　由于我们队列中Child-PughB类患者的PFS和ORR与Child-PughA类患者一致，因此最好探索乐伐替尼用于肝功能较差人群的可能性。回顾sorafenib用于Child-PughB类患者的情况，自sorafenib获批以来发表的几篇报告都支持sorafenib用于Child-PughB类患者的安全性和有效性。如今，索拉非尼在现实生活中用于Child-PughB级患者。　　

　　然而，我们的结果提示Child-PughB类患者相对于Child-PughA类患者肝脏相关AE发生率较高。到目前为止，在现有情况下，乐伐替尼不推荐用于Child-PughB类患者。据此推测，乐伐替尼的剂量应根据肝功能进行更细致的调整。在Child-PughB类患者中使用乐伐替尼，需要进一步研究开发乐伐替尼根据肝功能调整剂量的模型。ALBI评分是一个基于连续变量的评分，因此似乎对开发这个模型很有用。　　

　　总之，乐伐替尼（乐卫玛）有望对需要二线或后期治疗的晚期HCC患者以及肝内病变负担高的患者有帮助。相反，根据目前的研究结果，我们不能推荐乐伐替尼用于Child-PughB类患者。鉴于乐伐替尼可能是一种受肝功能影响的意外敏感药物，应考虑对乐伐替尼剂量的修改进行更细致的管理。需要进一步研究来确认乐伐替尼扩大适应症的有效性，并建立乐伐替尼在这一肝功能不佳患者人群中安全给药的方法学。详情请扫码咨询：