乐伐替尼/乐卫玛和golvatinib联合使用怎么样

　　几乎所有的癌症都通过多种机制对血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂表现出内在和/或规避性抵抗。血清血管生成素-2(Ang2)水平已被提出作为几种癌症中VEGF抑制剂反应的潜在生物标志物。从这些临床观察来看，Ang2和Tie2(其受体)轴被认为是一个有前景的靶点。在这里，我们展示了一种新的策略，通过联合多酪氨酸激酶抑制剂乐伐替尼(VEGF受体，成纤维细胞生长因子受体和RET抑制剂)和golvatinib(E7050；c-Met，Tie2和EphB4抑制剂)。

　　Tie2鉴定了一个高度支持血管生成的巨噬细胞亚群，表达Tie2的巨噬细胞(TEM)。Angi-Tie2和EphB4-EphrinB2信号在周细胞介导的血管稳定中发挥重要作用。体外分析表明，golvatinib联合乐伐替尼抑制周细胞介导的血管稳定和TEM分化。在甲状腺癌和子宫内膜癌模型中，golvatinib和乐伐替尼抑制周细胞网络发育和TEM浸润，导致严重灌注紊乱和大量凋亡。体重减轻是可以忍受的，没有观察到宏观变化。这些临床前研究表明，多靶点酪氨酸激酶抑制剂的有策略且耐受性良好的联合治疗可调节肿瘤微环境，从而使肿瘤对VEGF抑制剂敏感。

　　临床研究表明，在接受VEGF抑制剂治疗的患者中，血清Ang2水平下降，并在疾病进展时上升，较低水平的Ang2与治疗反应相关。乐伐替尼是VEGFR1-3、成纤维细胞生长因子受体1-4、血小板衍生生长因子受体α、RET和KIT激酶的酪氨酸激酶抑制剂，目前正在进行多项临床试验，包括分化型甲状腺癌和子宫内膜癌。　　

　　尽管Ang2最初被确定为Ang1的生理Tie2拮抗剂，但几个研究小组已经证明其作用取决于环境。在应激内皮细胞中，尤其是在癌症细胞中，Ang2可以激活Tie2信号，促进血管稳定。血管稳定与周细胞组装密切相关，而周细胞组装受Ang1-Tie2和EphrinB2-EphB4信号通路调控。有报道称，抗血管生成治疗中肿瘤血管获得周细胞覆盖，这种稳定的血管对VEGF抑制剂不敏感。TEMs是肿瘤相关巨噬细胞的一个子集，在抗血管生成治疗中，它的激活也受到Ang2-Tie2信号的调节。表达tie2的巨噬细胞通过释放非vegf血管生成因子和下调抗血管生成信号来刺激血管生成。　　

　　尽管VEGF抑制剂具有显著的临床效益，但由于其毒性严重，经常需要减少或停药。此外，几乎所有的癌症都可以通过各种机制对VEGF抑制剂表现出耐药性。即使在临床前模型中，K1/Ang2和AN3CA细胞对周细胞和TEMs的贡献表现出不同的抗性谱。对所有可能的机制同时进行干预将是理想的战略。事实上，单独中和Ang2可增加内皮细胞和周细胞之间的相互作用。　　

　　临床研究表明，血清Ang2水平是VEGF抑制剂耐药的关键指标，可表现为对VEGF抑制剂的固有难治性2、22或逃避性1。在K1/Ang2荷瘤小鼠中，未治疗的小鼠血清Ang2水平保持高水平，并观察到TEM激活和周细胞网络发育。也就是说，这种肿瘤是一种具有高Ang2基线水平的固有难治性模型。而在AN3CA肿瘤中，乐伐替尼治疗增加了肿瘤内皮细胞中Ang2的表达和TEM的浸润。在这个模型中，乐伐替尼治疗的小鼠血清Ang2也略有增加(数据未显示)。这些观察可能被认为是逃避逃避的一个方面，因为在临床中，血清Ang2水平被报道在疾病进展时升高　　

　　我们的临床前研究表明，乐伐替尼（乐卫玛）和golvatinib联合使用可通过一系列机制使某些癌症变得敏感，这可能会降低临床剂量。golvatinib抑制c-Met也有利于致敏，因为据报道HGF是一种耐药因子。从这些方面来看，目前正在进行golvatinib联合治疗的多个II期临床试验，目的是研究联合治疗对抗肿瘤活性的影响。详情请扫码咨询：