奥希替尼(AZD9291)具有更好的颅内疗效

　　奥希替尼（AZD9291）的当前批准强调了对EGFRT790M进展性肿瘤样品进行基因分型的必要性，NSCLC指南目前建议使用该基因型指导治疗决策。进展中的肿瘤组织活检在临床实践中有几个缺点，由于转移部位的可及性或材料不足，因此不易获得。肿瘤活检代表肿瘤的单个快照，可能无法反映其克隆异质性，因此强调了细胞亚克隆中存在激活的癌基因。而且，由于大多数诊断程序是侵入性的并且对于患者而言是不可接受的，因此不能容易地重复获得肿瘤组织标本来随时间追踪肿瘤动态。

　　近年来，液体活检在包括EGFR突变在内的肿瘤特异性生物标志物的非侵入性评估中的作用已得到广泛确立。AURA研究的探索性分析表明，循环无细胞肿瘤DNA（ctDNA）中的T790M突变评估可以作为肿瘤组织概况分析的可行替代品，以预测对奥西替尼的反应。因此，奥希替尼的当前批准包括使用经过验证的基于血浆或基于组织的测试确定发展为先前的EGFR-TKI治疗时的EGFRT790M突变状态的可能性。但是，如果血浆中血浆检测结果为阴性，则由于可能会产生假阴性结果，建议尽可能进行组织检测以确定EGFRT790M突变。

　　来自文献的数据表明，在ctDNA中进行的数字液滴PCR（ddPCR）可在RECIST进展之前约两个月的中位时间识别EGFRT790M突变。但是，这一发现的生物学和临床价值仍然未知。为了比较测序策略（吉非替尼继之以奥西替尼）与奥希替尼的前期作用，并确定液体活检在确定从吉非替尼转换为奥希替尼的时机方面的作用，设计了II期APPLE试验（EORTC 1613）。总共156EGFR突变的NSCLC患者将在血液中T790M出现时与RECIST进展无关地在奥希替尼或gefitinib继之以奥希替尼或在疾病发展之时在gefitinib继之以奥希替尼进行随机分组。主要终点是18个月时的PFS率。

　　奥希替尼预防脑转移的活性也将被评估。确实，FLAURA试验的另一个主要发现支持其预先使用奥希替尼，其抗中枢神经系统转移的功效。尽管有大量数据报道了早期EGFR-TKI在EGFR中具有一定活性突变的NSCLC患有脑和软脑膜转移的患者，大约30％的患者在接受这些药物时会发展为大脑进展，这主要是由于他们的血脑屏障（BBB）渗透差。奥希替尼是P-糖蛋白和BCRP外排转运蛋白的底物。但是，由于它具有被动渗透性，在大鼠和猴子中的研究表明，与吉非替尼，阿法替尼和罗考替尼等其他EGFR-TKIs相比，它可以获得更快，更大的大脑分布。最近，在汇总分析中证实了奥希替尼的CNS活性，包括来自两项II期临床研究（AURA扩展和AURA2）患者的数据。

　　FLAURA研究进一步证实，与标准EGFR-TKI相比，奥希替尼具有更好的中枢神经系统疗效，其PFS益处类似于无脑转移的患者。在AURA3中，奥希替尼也显示出抗软脑膜转移的活性。I BLOOM研究的初步结果也支持了该活性，具体研究了脑脊液阳性（CSF）证实的奥希替尼每天160 mg对软脑膜疾病患者的安全性。总体而言，这些数据表明，对于有或没有脑转移的患者，奥希替尼可能是一种有效的治疗选择。这可能是一个巨大的挑战，尤其是考虑到脑转移可能会降低转移性患者亚组的认知功能，减少记忆力并损害其生活质量，这些患者具有延长的生存期。微信扫描下方二维码了解更多：