奥希替尼/泰瑞沙耐药患者中富集的EGFR罕见突变集

　　在研究中，我们利用一个非常大的肺癌患者队列，为奥希替尼耐药EGFR突变的新机制提供了基因组和结构方面的见解。发现了多个与耐药相关的罕见突变，包括T725M、Q791L/H和P794S/R。其特征为低频率<0.5%。考虑到最近批准奥希替尼作为转移性NSCLC的一线治疗，扩大使用将不可避免地导致更多未识别的耐药突变。　　

　　最近FLAURA试验的回顾性分析表明，在研究队列中，EGFRC797S仅存在于7%出现耐药性的患者中。此外，奥希替尼的耐药情况在很大程度上是未知的。我们的工作揭示了在奥希替尼耐药患者中富集的EGFR罕见突变集，可为临床实践提供指导。我们的研究结果也提示，EGFRC797S作为一种显性突变，可能与少数在奥希替尼治疗进展中的患者中的其他罕见突变(如EGFRG796S和V802F)共存，共同导致耐药。　　

　　本研究观察到EGFR罕见突变(s)与C797S共存，提示对奥希替尼的耐药机制可能是异质性的。　　

　　考虑到EGFR罕见突变的极低频率和新突变的不断出现，临床上实际禁止对药物敏感性的实验评估。令人鼓舞的是，在硅方法有希望提供替代解决方案。有几项研究转向了炼金术自由能计算，如FEP、TI等，证明了对携带罕见突变的患者具有精准医疗的力量。　　

　　然而，极高的计算成本在很大程度上阻碍了实际应用，这需要超级计算机或集群的辅助。相比之下，端点法在效率和准确度之间取得了良好的平衡。在本工作中，我们预测EGFRL718Q和L792F突变体均能降低奥希替尼和吉非替尼的结合亲和力，L718Q比L792F对这两种药物具有更强的耐药性。　　

　　这些结果都符合我们之前的实验发现表皮生长因子受体突变体(L718Q和L792F)呈现增加的IC50值两种药物与表皮生长因子受体相比没有特定的突变，以及L718Q提出更高的IC50值比L792F奥希替尼(L718Q:>1000海里，L792F:72.41nM)和吉非替尼(L718Q:500海里，L792F:31.25海里)。　　

　　我们的结果表明，端点自由能计算，如MM/PBSA，可以通过简单地估计和比较结合自由能来描述多种EGFR突变对药物的敏感性。在这里，我们只关注单点突变，而不是更复杂的突变，如小/大片段插入/删除，这被认为会更剧烈地干扰天然蛋白的结构，因此需要更多昂贵的计算。　　

　　原子水平的MD模拟可以为研究耐药机制提供结构上的启示。尽管非常近的位置内或周围磷酸腺苷网站，还看到许多不同的角色的研究罕见的突变，如引入空间冲突和损害关键HB与铰链区(L718Q，L792FG796S)，干扰蛋白质原生HB网络(Q791H/L)，消除实施骨干在本机结构应变(P794R/S)，和其他方面的影响。　　

　　这些在一起，基于结构的药物设计的一个巨大挑战，因为大多数小分子磷酸腺苷TKIs已知目标网站，大型结构的多样性的罕见突变机制观察目前的研究表明一个不切实际的乐观发展与能力的EGFR-TKI同时克服这些耐药突变的影响。　　

　　值得注意的是，我们的计算研究发现，与EGFRWT相比，吉非替尼更倾向于与对奥希替尼（泰瑞沙）耐药的EGFRG796S结合，提示了这种耐药突变的潜在治疗策略。然而，只有详细阐述不同TKIs跨多种耐药突变的交叉活性的综合概况，才能实现适当的但意想不到的药物转用，这在硅溶胶方法中将有很大的实际用途。详情请扫码咨询：