AZD9291奥希替尼的结构与机制

　　奥希替尼也称为AZD9291，是阿斯利康开发的新型EGFR TKI，其结构和药理学与其他第三代EGFR TKI不同。它显示出对T790M / L858R蛋白的选择性是野生型EGFR的200倍，并且已被列为快速发展的“突破性”化合物，在T790M阳性NSCLC患者中表现出理想的客观缓解率（ORR），在第一代EGFR TKI上取得了进展。奥希替尼于2015年11月获得美国食品和药物管理局的全球首个批准，用于已接受包括EGFR TKI在内的先前全身治疗进展的转移性EGFR T790M阳性NSCLC的患者。

　　奥希替尼是单苯胺基嘧啶小分子。甲磺酸奥希替尼的分子式为C28H33N7O2·CH4O3S，分子量为596g/mol，化学名称为N-（2- {2- {2-二甲基氨基乙基-甲基氨基} -4 -甲氧基-5-{[[4-（1-甲基吲哚-3-基）嘧啶-2基]氨基}苯基）丙-2-烯丙基甲磺酸盐。奥希替尼通过C797氨基酸共价键不可逆地结合至某些突变形式的EGFR（L858R，外显子19缺失和含有T790M的双重突变体），其浓度比野生型EGFR低约九倍。然后，可以抑制调控DNA合成和增殖等不同细胞过程的几种下游途径，例如RAS / RAF / MAPK和PI3K / AKT。因此，奥希替尼可作为新型且选择性的第三代EGFR TKI，靶向EGFR T790M突变，同时保留野生型EGFR。

　　奥希替尼通过C797氨基酸共价键可以靶向EGFR T790M突变，同时保留野生型EGFR，从而抑制了多种下游途径，例如RAS / RAF / MAPK和PI3K / AKT，它们调节着不同的细胞过程，包括DNA合成和增殖。

　　奥希替尼在具有EGFRm+和T790M突变细胞系的EGFR细胞中均有效抑制EGFR磷酸化。但是它在抑制野生型细胞系中EGFR磷酸化方面的作用较小。外显子19缺失和L858R / T790M的IC50（抑制浓度为50％）值分别为12.92 nM和11.44 nM，而野生型EGFR的IC50为〜493.8 nM。这意味着与野生型EGFR相比，奥希替尼可以更有效地抑制L858R的磷酸化EGFR，外显子19缺失以及含有T790M的双重突变体。

　　AZ7550和AZ5104是奥希替尼的两种药理活性代谢产物。前者与奥希替尼具有非常相似的特性，但后者与母体药物相比，对野生型EGFR的选择性降低。一致地，当奥希替尼是EGFRm+NSCLC患者的二线治疗药物时，具有可检测血浆EGFRT790M DNA水平的患者的临床反应率比无可检测血浆水平的患者高出两倍（85％比33％）。奥希替尼现在的效果还是非常的不错，如果您有需要购买仿制药版本的奥希替尼可咨询下方微信。