乐伐替尼/仑伐替尼引起的血栓性微血管病

　　放射性碘（RAI）-难治性分化型甲状腺癌（DTC）的标准疗法是多靶点激酶抑制剂（m-TKIs），以索拉非尼和乐伐替尼（仑伐替尼）为代表。m-TKIs的主要靶分子之一是血管内皮生长因子受体（VEGF-R）。众所周知，m-TKIs会引起不良反应，例如高血压和蛋白尿。特别地，蛋白尿被认为是由肾小球的血管内皮损伤和足突病引起的，并且已经报道了针对VEGF抑制剂的血栓性微血管病（TMA）的发展。

　　我们遇到一名患有RAI难治性（RR）乳头状甲状腺癌（PTC）的患者，该患者由于仑伐替尼而发展为蛋白尿和肾功能不全。肾脏活检证明这些改变是由TMA引起的。据我们所知，这是第一例在日本RR-PTC患者中因仑伐替尼引起的TMA病例。一名70岁妇女在接受仑伐替尼进行RR-PTC时出现蛋白尿，肾功能不全和高血压。尽管剂量减少和剂量中断，她的蛋白尿和肾脏损害继续恶化。肾脏活检与TMA的慢性类型一致。这些发现表明，如关于VEGF抑制剂的报道，TMA可能是由于仑伐替尼引起的蛋白尿的原因。

　　仑伐替尼是一种m-TKI，可抑制VEGF-R1-3，成纤维细胞生长因子受体（FGFR）1-4，血小板衍生生长因子受体（PDGFRα），RET和KIT。特征性不良反应包括高血压和蛋白尿。来自随机对照试验（RCT）SELECT试验的日本RAI难治性（RR）-DTC患者的亚组分析显示，87％的受试者为高血压（3级或更高，80％），蛋白尿为63％（3级或更高， 20％）。

　　蛋白尿和高血压是VEGF靶向疗法的众所周知的分类作用。在这种情况下，尽管反复中断剂量和减少剂量，严重的蛋白尿仍会延长，导致肾功能损害，eGFR低于40 mL / min / 1.73m2并停用乐伐替尼。肾脏活检的病理结果表明，这些后遗症是由于TMA的慢性类型引起的。

　　SELECT试验对RR-DTC的关键性RCT显示，在31％（10.0％的3级或更高级别）的患者中出现蛋白尿。日本患者的发病率仍然更高，为63.3％（3级或20.0％更高）。在一项使用舒尼替尼或帕唑帕尼的转移性肾细胞癌（mRCC）患者的研究中，亚洲种族患者中有30％接受治疗的蛋白尿，白人患者则为8％（校正后的HR 4.1，p<0.001）。除亚洲种族外，治疗中蛋白尿的其他独立预测因素是糖尿病，基线高血压，既往蛋白尿和先前的肾脏切除术。

　　肾活组织检查的以前的报告探索蛋白尿和VEGF抑制剂，诸如抗VEGF抗体诱导的肾损伤的病理生理学，已报道了VEGF陷阱和间的TKI可以引起TMA。而抗VEGF抗体倾向于引起TMA，各种肾组织病理学，包括TMA和其它肾小球肾病已报道了M-的TKI 。蛋白尿是由肾小球的血管内皮损伤和椎体病变引起的，这也归因于VEGF的抑制。肾小球血管通透性通过肾小球内皮细胞和足细胞之间的相互作用，通过足细胞来源的VEGF途径来调节。在此基础上，VEGF抑制可能导致蛋白尿。典。VEGF抑制剂诱导TMA的一种机制涉及源自肾小球足细胞的VEGF的缺乏。VEGF由足细胞不断产生，并与内皮细胞上的VEGF受体2（VEGF-R2）结合以发挥旁分泌作用，从而维持内皮细胞开窗的功能和结构。此外，据报道，足细胞分泌的VEGF与足细胞上的VEGF-R2和可溶性fms样酪氨酸激酶-1（sFlt-1）结合，从而发挥自分泌作用，即调节脚的细胞骨架和裂膜。流程。因此，这证明了VEGF在维持肾小球脉管系统中滤过屏障的稳态方面的重要性。

　　在我们目前的患者中，肾脏活检的病理结果显示与血管内皮生长因子抑制剂引起的TMA先前报道相同，严重的内皮细胞损伤。但是，该患者的蛋白尿和肾功能不全因仑伐替尼的停用而部分恢复。由于VEGF抑制剂引起的TMA通常是可逆的，可以通过尽早停用药物和控制血压来预期肾功能的恢复。然而，可以在晚期病例[需要血浆或透析。此外，鉴于有报道称因TMA继续使用或重新施用因果性VEGF抑制剂会导致更严重且不可逆的TMA，因此应尽可能继续停用。但是，将治疗切换到其他m-TKI也可能是一种治疗选择。

　　我们在亚洲患者中报告了由仑伐替尼（乐伐替尼）引起的TMA的首例病例，这引起了严重的蛋白尿和肾功能损害。鉴于先前的研究表明，亚洲患者中m-TKI引起的蛋白尿发生率较高，如果m-TKI的患者出现严重的蛋白尿伴肾功能不全，则应考虑进行密切监测和肾脏活检。这些可以帮助阐明这种不良反应的病理生理，并有助于确定合适的治疗策略。微信扫描下方二维码了解更多：