评估乐伐替尼/乐卫玛胶囊的耐受性和安全性

　　目的：　　

　　乐伐替尼是一项1期临床研究，旨在评估乐伐替尼胶囊的耐受性、安全性、药代动力学(PK)、药效学以及对日本实体肿瘤患者的初步疗效。乐伐替尼胶囊口服24mg，每日一次(QD)。　　

　　方法：　　

　　患者被纳入乐伐替尼的两个连续队列之一(20或24mg)，以传统的3+3剂量递增设计为基础，28天为一个周期。不良事件(AEs)使用4.0版本的不良事件通用术语标准进行分级。根据第1周期的剂量限制毒性(dlt)来判断耐受性。当DLTs发生率小于33%时，药物被定义为可耐受。　　

　　结果：　　

　　9例患者接受乐伐替尼[20mg(n=3)；24毫克(n=6)]。未观察到dlt。最常见的ae为血小板减少、血液甲状腺刺激激素升高、高血压(89%)，其次为白细胞减少、头痛和蛋白尿(78%)。浓度-时间曲线下面积与最大观察浓度成比例增加。PK谱与非日本第一阶段研究的PK谱相似。1例平滑肌肉瘤患者局部缓解，3例患者病情稳定6个月以上。　　

　　结论：　　

　　在日本实体肿瘤患者中，乐伐替尼每日24mg连续剂量可耐受，可促进抗肿瘤活性。　　

　　血管生成，即从原有的血管网络中形成新的血管，对肿瘤生长和转移至关重要。血管内皮生长因子(VEGF)受体1-3在内皮细胞上表达，在生理性和病理性血管生成中发挥重要作用。乐伐替尼是针对VEGF受体1-3、成纤维细胞生长因子(FGF)受体1-4、血小板衍生生长因子受体α、ret原癌基因和v-kitHardy-Zuckerman4猫肉瘤病毒致癌基因同源物(c-Kit)的多受体酪氨酸激酶的口服抑制剂。在临床前模型中，乐伐替尼抑制VEGF和fgf驱动的体外人脐静脉内皮细胞增殖和管形成。VEGF或FGF过表达诱导的体内血管生成在口服乐伐替尼治疗时明显抑制。　　

　　乐伐替尼第一阶段的研究已经在实体肿瘤患者进行探索各种剂量水平和不同剂量时间表:每天换一次(QD)连续给药在欧盟(EU)，每天(投标)连续给药在美国，投标间歇计量(2周/1周)在日本。基于这些1期研究的临床和药代动力学(PK)数据，乐伐替尼作为单一药物的推荐剂量已确定为24mg连续QD给药。乐伐替尼在甲状腺癌、子宫内膜癌、肾癌和非鳞癌、非小细胞肺癌患者的2期研究中显示了令人鼓舞的抗肿瘤活性。　　

　　近日，在一项3期临床研究(SELECTstudy)中，乐伐替尼证明，与安慰剂相比，乐伐替尼在放射性碘难治性分化型甲状腺癌患者的无进展生存期(progress-freesurvival)有显著改善，并已被批准用于这一适应症。本研究的毒副作用可以通过调整剂量和药物治疗得到控制。最常见的任何级别的不良事件(AEs)是高血压、腹泻、疲劳或无力、食欲下降、体重下降和恶心。　　

　　先前的一期研究使用的是片剂配方，而第三期研究的最终配方是胶囊。一项对健康志愿者的临床药理学研究表明，乐伐替尼片和胶囊剂型之间不需要改变剂量。然而，目前还没有关于乐伐替尼胶囊在实体肿瘤患者中的1期临床研究报道。此外，在日本实体肿瘤患者中，乐伐替尼（乐卫玛）连续QD治疗时，没有关于其PK或安全性数据的报道。因此，我们开展了乐伐替尼胶囊在日本晚期实体肿瘤患者中的剂量递增1期研究，每天24mg。详情请扫码咨询：