奥希替尼/泰瑞沙的疗效与诱导细胞凋亡密切相关

　　奥希替尼是一种第三代不可逆表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR‐TKI)，为EGFR激活突变的患者提供了显著的临床效益。不幸的是，对奥希替尼耐药患者的治疗存在局限性。我们观察了两名“特殊”患者，他们通过奥希替尼加阿司匹林治疗恢复了抗肿瘤反应。鉴于以往的数据表明阿司匹林诱导肿瘤细胞的抗增殖作用，我们设计了一项临床前研究，探讨阿司匹林联合奥希替尼是否能协同增敏奥希替尼耐药的非小细胞肺癌(NSCLC)细胞。　　

　　在体内和体外研究了奥希替尼与阿司匹林联合治疗对奥希替尼耐药NSCLC细胞株的影响。奥希替尼联合阿司匹林通过抑制Akt/FoxO3a信号组分磷酸化和增加Bim表达，在奥希替尼耐药NSCLC细胞中诱导强抗增殖和促凋亡作用。此外，siRNA敲除Bim可显著降低阿司匹林对奥希替尼的增敏作用。在体内实验中，阿司匹林和奥希替尼联合应用可显著降低PC-9GROR细胞移植瘤的生长。　　

　　回顾性分析2015年1月至2019年1月在大坪医院接受奥希替尼治疗的非小细胞肺癌患者资料。根据45例NSCLC患者的临床数据，回顾性分析显示，奥希替尼+阿司匹林组的中位无进展生存期明显长于奥希替尼组。综上所述，阿司匹林通过促进Bim依赖性凋亡，协同增强奥希替尼对奥希替尼耐药肺癌细胞的抗肿瘤活性。这种联合治疗可能有效克服对奥希替尼的获得性耐药，延长NSCLC患者的生存期。　　

　　肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR‐TKIs)为EGFR突变患者提供了显著的临床益处。奥希替尼，第三代EGFR‐TKI，目前是第一或第二代EGFR‐TKIs因T790M突变而进展的患者的标准治疗，或作为EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的一线治疗。不幸的是，获得性对奥希替尼的耐药性是不可避免的。因此，迫切需要创新的治疗策略来克服奥希替尼的获得性耐药。　　

　　尽管奥希替尼耐药性尚未完全阐明，但其机制已被分为EGFR‐依赖机制，如EGFR突变(C797S和L798I)和EGFR‐独立机制，如MET绕道或ErbB2信号激活。奥希替尼耐药机制多种多样，难以找到克服奥希替尼耐药的方法，目前尚无有效的策略。因此，研究新的耐药机制和应对耐药策略具有十分重要的意义。　　

　　近年研究表明，奥希替尼（泰瑞沙）的疗效与诱导细胞凋亡密切相关。研究涉及两个奥希替尼检测耐药细胞系强烈表明，敏感的表皮生长因子受体突变应承担的关键机制NSCLC细胞产生抗药性奥希替尼介导细胞凋亡诱导发生应承担的通过一个奥希替尼无法调节B细胞淋巴瘤2类11(Bim)和髓细胞白血病序列1(制程检测1)水平。因此，在奥希替尼耐药细胞系中，促进细胞凋亡可能克服奥希替尼耐药，找到临床可用的诱导细胞凋亡的药物可能是克服奥希替尼耐药的可行策略。　　

　　乙酰水杨酸(阿司匹林)是最常见的非甾体抗炎药物(NSAIDs)之一，广泛应用于预防心肌梗死和脑卒中的抗血小板药物。近期积累的研究表明，长期服用阿司匹林与低癌症死亡率风险之间存在相关性。此外，阿司匹林已被推荐用于结直肠癌的一级预防，并可诱导肿瘤细胞凋亡，其与厄洛替尼协同作用诱导EGFR突变的人NSCLC细胞株凋亡的能力证明了这一点。因此，我们推测阿司匹林可能通过诱导细胞凋亡来克服奥希替尼耐药。　　

　　在我们的研究中，我们使用多种体外和体内方法，包括噻唑蓝四唑溴化铵(MTT)实验、流式细胞术、westernblot实验和异种移植，评估阿司匹林联合奥希替尼是否具有协同抗肿瘤活性。我们的研究表明，阿司匹林在体内外可通过诱导凋亡使奥希替尼耐药NSCLC细胞对奥希替尼增敏，其机制依赖于抑制Akt/FoxO3a信号组分磷酸化和增加Bim表达。因此，我们为考虑阿司匹林联合奥希替尼来克服非小细胞肺癌患者对奥希替尼的耐药性提供了理论依据和证据。详情请扫码咨询：