乐伐替尼/仑伐替尼诱发了胆囊穿孔

　　一名接受乐伐替尼（仑伐替尼）作为三线酪氨酸激酶抑制剂治疗肝细胞癌和多发性骨转移的59岁男子在开始乐伐替尼四个月后抱怨全身疲劳。血液检查显示血清C反应蛋白（CRP）水平意外升高。计算机断层扫描（CT）显示胆囊壁破裂，表明胆囊穿孔。保守治疗后，患者在知情同意下再次接受了乐伐替尼。然而，一个月后，CT显示胆囊壁反复破裂。乐伐替尼再次诱发了胆囊穿孔。因此，乐伐替尼被强烈认为是胆囊穿孔的致病药物。

　　在过去的十年中，索拉非尼已经与治疗不能切除的肝细胞癌（uHCC）患者（证明的生存利益的唯一一线全身治疗）。只有regorafenib和ramucirumab在日本被批准作为二线全身性治疗的人谁不索拉非尼（反应的患者）。最近一项比较乐伐替尼与索拉非尼作为uHCC一线治疗的患者的总生存期的III期试验显示，乐伐替尼与总体生存率无劣关系，并且无进展生存期，进展时间和客观性均得到显着改善与索拉非尼相比的缓解率。2018年3月，乐伐替尼被批准用于uHCC患者，成为日本的一线全身治疗药物。

　　在III期临床试验和现实世界的研究已经表明，常见的不良事件（AE）是疲劳，高血压，蛋白尿，降低的食欲不振，腹泻，甲状腺功能减退，和手足综合征。来伐替尼组严重不良事件的发生率，如肝衰竭，脑出血和呼吸衰竭，为2％，与索拉非尼组大致相同。因此，与索拉非尼一样，乐伐替尼被认为对uHCC患者是安全且可耐受的。

　　然而，在上市后监测和III期试验中分别报道了甲状腺癌患者和接受乐伐替尼治疗的uHCC患者的罕见但严重的无结石性胆囊炎AE。不幸的是，乐伐替尼与胆囊炎之间的因果关系仍然不清楚。

　　我们在此报告了接受乐伐替尼（仑伐替尼）的uHCC患者反复胆囊钙化穿孔的病例。乐伐替尼治疗可复制胆囊穿孔，强烈表明乐伐替尼是引起胆囊穿孔的病因。

　　在III期试验中，仅报告1例（0.2％）≥3级急性胆囊炎。2015年至2017年，日本在上市后监测中报告了使用乐伐替尼治疗的甲状腺癌患者中有5例结石性胆囊炎。相反，在与其他酪氨酸治疗的患者急性胆囊炎非结石五例激酶抑制剂（TKI）的报道，其中包括两个患者用索拉非尼和三个与舒尼替尼。

　　我们在此报告了用乐伐替尼治疗的HCC患者胆囊反复穿孔的第一例病例。在我们的案例中，再次使用乐伐替尼进行治疗会再次引起胆囊穿孔，强烈提示与乐伐替尼相关的胆囊穿孔。乐伐替尼导致胆囊穿孔的原因可能有一些。一种可能的原因是转移性胆囊肿瘤缩小。先前曾有一名列凡替尼相关的胃肠道穿孔病例报道于甲状腺癌患者中。从手术切除穿孔部位的病理结果在原发癌，吻合口和腹部转移癌（透露穿孔）。

　　这些发现表明，胃肠穿孔的一种机制可能与乐伐替尼（仑伐替尼）引起的肿瘤迅速缩小有关。同样，由于转移性胆囊肿瘤的迅速缩小，可能会发生胆囊穿孔。HCC转移到胆囊的发病率是在尸体解剖研究（肝外转移灶的2.8-5.8％）。但是，在当前情况下，CT和18F-FDG PET / CT结果并不表明胆囊中存在HCC。此外，在胆囊穿孔后，胆囊液周围的细胞学检查未提示肝癌阳性，提示胆囊转移很可能不存在。第二个可能的原因是该药物的强抗血管生成作用。

　　乐伐替尼，这是一个TKI该目标血管内皮生长因子受体（VEGFRs）1-3和成纤维细胞生长因子受体（FGFR的）1-4，可以抑制VEGF-和FGF-驱动的血管生成。乐伐替尼介导的对血管内皮细胞的损害可能会扰乱血管内皮与血小板之间的体内平衡，从而使血小板更容易在血管内皮表面聚集并诱导缺血性损伤。尽管TKIs的胆囊炎之间的关系不清楚，以前的报告表明，这TKI相关的缺血性损伤可能是索拉非尼和舒尼替尼相关胆囊炎（的病理机制）。

　　实际上，在本例中，索拉非尼治疗期间发生了AMI。因此，血管内皮细胞可能易受TKI的损害。此外，该患者患有糖尿病已有六年之久，这可能促进了血管内皮细胞的缺血性损伤。最后，VEGF在胆汁淤积反应中在调节胆管细胞增殖中发挥作用，并且胆管细胞表达VEGFRs。在胆道细胞中抑制VEGFRs会导致压力适应失衡，从而导致胆道疾病，包括胆囊炎。

　　值得注意的是，患者长期接受多种TKI的治疗，因此长期使用TKI进行治疗可能会诱发胆囊穿孔。然而，以前的报告显示启动后TKI的大约四周开发了胆囊炎。这些发现表明，TKI相关的胆囊炎在相对较短的治疗时间后发展。在本例中，乐伐替尼四个月后出现胆囊穿孔，恢复乐伐替尼一个月后再现。尽管我们不能排除长期使用TKI进行治疗可能诱发胆囊穿孔的可能性，但强烈认为乐伐替尼是导致胆囊穿孔的病因。

　　本例患者即使出现胆囊穿孔也没有腹部疼痛。由于患者由于骨转移引起的癌痛而接受了阿片类药物治疗，因此腹痛可能已被阿片类药物所掩盖。骨是HCC（25.4-38.5％）（共同的转移部位）;因此，由于骨转移引起的癌痛，接受来伐替尼治疗的患者经常服用阿片类药物。因此，即使患者没有抱怨腹痛，当血液检查显示出血清CRP异常高时，也应进行放射检查。

　　总而言之，我们描述了转移性肝癌患者接受乐伐替尼反复胆囊穿孔的病例。乐伐替尼（仑伐替尼）被强烈认为是胆囊穿孔的病因药物。肝病学家和肿瘤学家应意识到胆囊穿孔的风险，当患者接受乐伐替尼治疗时，胆囊穿孔是罕见但严重的不良反应。微信扫描下方二维码了解更多：