奥希替尼(AZD9291)的潜在耐药性

　　肺腺癌中的EGFR基因突变与EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的临床疗效密切相关。常用的EGFR-TKI包括吉非替尼，第一代EGFR-TKI厄洛替尼（和icotinib），第二代阿法替尼（和dacomitinib）和第三代奥西替尼。此外，许多临床试验表明，与非小细胞肺癌（NSCLC）患者的标准化学疗法相比，EGFR-TKIs显着提高了临床疗效。1年之内，大多数NSCLC患者最终会耐药。EGFR外显子20 T790M突变是众所周知的第一代和第二代TKI的主要耐药突变。大约50％的TKI耐药患者被发现具有EGFR T790M突变。正在开发用于NSCLC中EGFR T790M突变的几种第三代EGFR突变选择性TKI，例如奥希替尼（AZD9291），olmutinib（HM61713）和rociletinib。

　　与标准的第一代EGFR-TKI（吉非替尼或厄洛替尼，10.2个月）相比，奥希替尼同时靶向敏感的EGFR突变和耐药性T790M，并且在奥希替尼（mPFS 18.9个月）中观察到更好的无进展生存期（PFS） 。即便如此，大多数接受第三代EGFR-TKIs治疗的患者在几个月后最终仍会产生耐药性。获得性耐C797S突变，也位于EGFR外显子20中，已被报告为奥希替尼的重要的抗性机制之一，和C797S突变也报道为另一特定T790M-第三代EGFR-TKI获得性抗性（ HM61713）。报告了其他对奥希替尼耐药的机制，例如MET和HER2扩增以及小细胞肺癌转化。在奥希替尼耐药后的T790M阳性患者中也发现了EGFR L718Q。在这里，我们报告了奥希替尼耐药后EGFR外显子18 G724S的极为罕见和复杂的获得性突变。

　　在非小细胞肺癌中，T790M突变是对第一代和第二代酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）抵抗EGFR突变的最常见机制。已经研究并批准了数种第三代EGFR TKI，例如奥希替尼，以克服这种耐药性。然而，对奥希替尼的获得性耐药是显而易见的，并且耐药机制仍然复杂且尚未完全探索。

　　案例介绍：

　　一名58岁的非吸烟女性患者最初被诊断患有EGFR外显子19缺失的肺腺癌，并对吉非替尼初始治疗产生了临床反应。患者> 1年后开始接受吉非替尼治疗，通过下一代测序（NGS）在组织活检中检测到T790M突变。给予奥希替尼治疗几个月后，经奥希替尼耐药后通过NGS血液样本检测到获得性罕见EGFR G724S突变。

　　结论：尚未获得针对EGFR-TKIs耐药性的具体机制。EGFR G724S突变可能与奥希替尼（AZD9291）耐药有关，但应探讨更多有关该机制的研究。

　　在本文中，我们报道了EGFR外显子18 G724S可以作为奥希替尼进展后的肺腺癌的获得性潜在耐药突变。在该病例报告中，在对奥希替尼耐药后明显出现了G724S突变，因为在进行奥希替尼治疗之前，在肿瘤组织中进行了相同的基因组谱分析，而未检测到该突变。在奥希替尼耐药后的两个NSCLC患者中检测到G724S突变。在另一例肺腺癌病例报告中，即使在奥希替尼治疗之前检测到EGFR G724S，在奥希替尼耐药后G724S克隆明显增加，这进一步暗示G724S突变可能对奥希替尼具有耐药性。Li等人随后报道了1170例NSCLC患者中的5例G724S突变。令人惊讶的是，这些G724S突变仅在对吉非替尼或厄洛替尼产生抗药性后才出现，并且G724S突变的频率急剧变化。基于组织的分析的等位基因频率代表了从含突变的肿瘤中获得的DNA的百分比，而进行肿瘤活检很容易受到影响。

　　总之，我们应该充分利用ctDNA和NGS等先进的肺癌工具，以发现药物的治疗益处和疾病的变异。据报道，EGFR G724S显示出对奥希替尼（AZD9291）的潜在耐药性，但应进行更多的研究以探索这种突变赋予的对奥希替尼耐药性的机制。微信扫描下方二维码了解更多：