异质耐药机制在奥希替尼/泰瑞沙的MR中发挥作用

　　在15％携带EGFRT790M突变的NSCLC患者中观察到了奥希替尼（泰瑞沙）的MR。在所有部位，表现出MR的患者的预后要比肿瘤有反应的患者的预后差。接受适当局部治疗的MR后继续使用奥希替尼可能对部分患者有益。异质耐药机制可能在奥希替尼的MR中发挥作用。在以前的报告中，多次活检显示对埃洛替尼的肿瘤间异质耐药机制。由于侵袭性或进行性病变的解剖部位（可能包括中枢神经系统或骨骼），在临床环境中通常难以进行多次活检。

　　液体活检是对血浆中循环肿瘤DNA（ctDNA）的一种评估，最近被批准用于检测EGFR。肺癌的突变。因为ctDNA是从血浆样品中提取的，所以液体活检的侵袭性远小于组织活检，因此可以进行系列评估。此外，ctDNA评估促进了对多个肿瘤部位突变状态的全面了解。与本研究相比，ctDNA评估已被用于检测T790M和其他耐药机制共存的频率。对ctDNA的定量分析可以追踪ctDNA水平的时间变化并且可能适合评估肿瘤负担。

　　对ctDNA进行序列分析可证明有助于确定进展时的显性肿瘤表型。液体活检已于2017年6月获得批准，因此在本研究中，根据液体活检的结果，本研究中只有两名患者（5％）接受了奥希替尼治疗，因为在此期间日本健康保险对此进行了覆盖。预计有关液体活检的更多信息。但是，液体活检可能无法检测到几种耐药机制，例如转化为小细胞肺癌，据报道这种耐药与T790M突变同时存在。在一个病例系列中，有5例患者接受了液体活检，发现T790M呈阳性。这些患者接受了奥希替尼，但通过首次评估显示出肿瘤进展。液体活检时获得的组织样本显示已转化为小细胞肺癌。应谨慎解释液体活检结果的临床意义。

　　与表现出肿瘤反应的患者相比，表现出MR的患者的预后往往更差。先前的研究得出的结论是，MR是不利的预后因素。MR后的最佳管理仍不清楚。在这项研究中，三名患者在MR后持续奥希替尼超过150天。放射学进展后EGFR-TKIs的继续存在争议。然而，一部分患者可以受益于EGFR-TKI的延续。对奥希替尼表现出MR的患者有几个对奥希替尼仍然敏感的肿瘤病变。因此，特别是当进展性病变的数量受到限制时（即在OPD中），用其他局部疗法继续进行奥希替尼是一种有吸引力的策略。在患有致癌驱动基因突变的非小细胞肺癌患者中，TKI治疗中增加了立体定向放射治疗也显示出令人鼓舞的结果。在本研究中，一名表现出MR的患者因肝转移接受了经导管动脉化学栓塞治疗，并持续奥希替尼超过150天。正在进行的前瞻性临床试验评估了EGFR-TKI治疗的局部治疗结果，这是高度期待的结果。

　　本研究有几个局限性。首先，没有明确的MR定义。在本研究中，我们研究了EGFR产生时的耐药机制异质性T790M检测。因此，我们基于奥希替尼治疗期间的第一个CT确定了MR，这可能反映了奥希替尼启动时的肿瘤异质性。由于这项研究具有回顾性，因此奥希替尼治疗开始与首次CT评估之间的时间间隔因患者而异。较长的间隔可能导致较高的MR发生率。中位间隔（65天）似乎可以适当反映临床实践。

　　其次，我们没有对表现出奥希替尼MR的肿瘤进行分子分析。可能有伴随的耐药机制，特别是当进行性病变包括活检部位时。这些分析可能会导致对该现象的进一步了解。第三，对于哪些患者应在MR后继续接受奥希替尼治疗，我们无法得出任何结论。表现出OPD的患者不一定会受益于持续的奥希替尼，因为OPD由异质性人群组成。在临床环境中，正在进行的治疗的持续性取决于综合评估。需要进一步研究确定哪些患者可从MR后继续接受奥希替尼治疗中受益的特征。奥希替尼仿制药的价格也是非常实惠，需要购买可以添加下方微信。