奥希替尼AZD9291对突变的EGFR具有选择性活性

　　肿瘤的异质性是肿瘤治疗的主要障碍，肿瘤间和瘤内异质性均与靶向药物耐药有关。此前，一项针对6名接受EGFR‐TKI治疗后部分缓解的患者尸检样本的EGFR‐T790M突变和MET扩增的研究表明，这两种基因改变是相互的，并在获得性耐药第一代EGFR‐TKI中发挥互补作用。在本研究中，观察到奥希替尼对肿瘤间异质性的响应，并在EGFR突变的NSCLC患者中检测了厄洛替尼治疗的耐药性机制。

　　例如，EGFR‐T790M突变的腰椎骨转移病灶在奥希替尼治疗后是稳定的，但未出现MET扩增；而MET扩增的颈椎骨转移病灶却出现进展，但未出现EGFR‐T790M突变。此外，MET敲低使KNZ_OR细胞(来源于患者颈椎损伤)对奥希替尼敏感，提示MET扩增诱导患者对奥希替尼耐药。然而，厄洛替尼是否在给药奥希替尼之前诱导MET扩增仍不清楚。不同的耐药机制以前已经在液体活检中检测到。在一项涉及38例EGFR致敏突变患者的研究中，使用下一代循环肿瘤DNA测序，在50%的患者中检测到了包括MET扩增在内的耐药基因改变。因此，可能需要反复进行液体活检，检测耐药基因改变，包括EGFR突变和MET扩增，以便早期和最佳检测耐药机制。　　

　　最近的研究结果表明，MET拷贝数8或更高，或该基因的4倍或更高将导致EGFR‐TKI耐药。我们之前报道过，在基于PC‐9细胞的模型中，MET拷贝数为8或更高的细胞可以诱导吉非替尼耐药。此外，SudaK等人报道，在HCC827细胞模型和临床标本中，MET拷贝数增加4倍会导致MET扩增和EGFR‐TKI耐药。根据这些数据，我们的结果显示KNZ_OR细胞的MET拷贝数为11.4，并表现出对EGFR‐TKIs的耐药性。许多研究报道了在正常细胞和癌细胞中MET和EGFR之间的直接联系。　　

　　在EGFR‐l858r转染的未进行MET扩增的肺癌细胞中，已经发现MET和EGFR之间存在异二聚现象。虽然在EGFR‐tki耐药肺癌中已经检测到扩增的MET和HER3之间的直接关联，但未检测到扩增的MET和突变的EGFR之间的关联。相反，在本研究中，扩增的MET与L858R‐突变的EGFR之间存在直接关联。值得注意的是，通过识别细胞外和跨膜结构域的Ab检测到，奥希替尼治疗并没有抑制MET和EGFR之间的联系。然而，奥希替尼显著抑制MET与L858R突变的EGFR之间的关联，表明野生型与L858R突变的EGFR之间存在行为差异。　　

　　这可能是由于奥希替尼对突变的EGFR具有选择性活性。这些结果表明，对突变的EGFR进行功能分析，如在奥希替尼存在下与其他受体酪氨酸激酶或接头蛋白的关联，应该采用能够将野生型与突变的EGFR区分开来的方法。这些分析可能会导致新的耐药机制的发现和新的药物的开发，以规避对奥希替尼的耐药。　　

　　MET作为癌症治疗的靶点已经引起了广泛关注，因为在实体肿瘤人群中已经检测到MET的几种改变，包括MET外显子14跳过突变和MET扩增。在EGFR突变的、对第一代和第三代EGFRTKIs分别获得耐药的肺癌患者中，可检测到25个MET扩增。26种MET‐TKIs，包括克唑替尼、卡博扎替尼和卡马替尼，正在临床开发中，用于MET改变治疗肺癌。　　

　　在目前的研究中，我们发现几种MET‐TKIs具有规避由MET扩增引起的奥希替尼耐药性的潜力。值得注意的是，MET外显子14的突破性疗法克唑替尼(crizotinib)与奥希替尼联合可使小鼠模型中包含KNZ_OR细胞的皮下肿瘤缩小。本研究的一个局限性是，我们没有评估MET‐TKIs对不同器官肿瘤的作用。EGFR突变的肺癌患者经常发生多个器官的转移，包括脑和骨。　　

　　总之，本研究描述了EGFR‐l858r突变的肺癌患者奥希替尼的肿瘤间异质性，该患者此前曾接受过第一代EGFR‐TKI，厄洛替尼治疗。由于MET扩增，我们建立了EGFR‐t790m阴性的肿瘤细胞系，获得了奥希替尼耐药。我们的研究结果表明，奥希替尼与MET‐TKI联合在体内和体外规避了对奥希替尼的耐药性。　　

　　使用L858R‐突变的EGFR‐特异性抗体，我们揭示了扩增的MET和L858R‐突变的EGFR之间的直接联系。虽然这种关联被奥希替尼（AZD9291）治疗所抑制，但MET和HER3之间的关联可能通过Gab1恢复生存信号，表明L858R‐突变的EGFR的行为与野生型EGFR不同。我们的数据表明，使用特定的检测方法进一步分析突变的EGFR蛋白，包括其与扩增性MET的关联，可能会发现一种新的耐药机制，并开发新的药物来规避EGFR突变肺癌的耐药。详情请扫码咨询：