乐伐替尼/仑伐替尼疗效的潜在预测生物标志物

　　尽管不同组织学亚型的总缓解率> 60％，但仍有高达35％的患者不符合乐伐替尼（乐卫玛）治疗的缓解标准。这对于因肿瘤负荷而有症状并将从减少肿瘤中受益的患者尤为重要。乐伐替尼与明显的毒性和与治疗有关的死亡有关。因此，找到反应的预测标志至关重要，这可能有助于选择要治疗的患者。

　　甲状腺癌中第一个也是最典型的点突变是BRAF基因的第600位残基（V600E）上的缬氨酸到谷氨酸取代。这导致的组成型活化的BRAF激酶信号与随之而来的不受控制的细胞生长途径有丝分裂原活化的蛋白激酶（MAPK）的赋予连续活化。BRAF突变可能在分化的甲状腺肿瘤中具有预后价值。最近对500例PTC患者进行的回顾性分析显示，BRAFV600E突变患者的肿瘤复发率为25％，而突变阴性患者的肿瘤复发率为9.6％。

　　继BRAF在甲状腺癌（40％），突变最常见的驱动突变发生在RAS基因。RAS有3种亚型：HRAS，KRAS和NRAS。甲状腺癌中最常见的RAS突变发生在NRAS和HRAS基因中，并导致MAPK和磷酸肌醇3激酶AKT途径的组成性激活。RAS可以在FTC的高达20％的被突变和在6％-13患者PTC％。获得了福尔马林档案固定的石蜡包埋组织，并在SELECT试验中分析了BRAF和RAS突变热点。有趣的是，在SELECT中预先计划的亚组分析中，乐伐替尼的获益与肿瘤的BRAF和RAS突变状态无关。这可能是由于广泛受乐伐替尼影响的肿瘤细胞靶标或其靶向独特分子如FGFR的能力。

　　MTC是一种高度血管性的肿瘤，其血管生成主要由VEGF，FGF，PDGF及其各自的受体介导。在50％至95％的MTC肿瘤中观察到VEGF和VEGFR2的过度表达，并且与转移有关。在上述乐伐替尼的II期临床试验中，该疗法用于治疗59例晚期MTC，其中在治疗8天后收集了51位患者的循环细胞因子和血管生成因子水平，高基线VEGF，可溶性VEGFR3和PDGF-β和低水平的可溶性Tie-2基线水平与肿瘤的减少有关。较低的血管生成素2（Ang-2），肝细胞生长因子和白介素8基线水平与肿瘤减少和PFS延长有关。

　　在SELECT试验中，该试验招募了FTC和PTC患者，在随后的第1周期的第1天，第15天和第1天收集了99％的患者的血细胞因子和血管生成因子水平。与安慰剂组相比，乐伐替尼的整个治疗过程中Ang-2和sTie-2水平持续降低。Ang-2和sTie-2水平的降低以及VEGF水平的升高与肿瘤的缩小有关；在治疗结束时，这两种分子在C2D1上的水平分别增加了78.9％和81％的患者。乐伐替尼的获益或缺乏与基线血管生成因子之间的关联值得进一步研究，然后才能影响患者的治疗选择。考虑到与乐伐替尼相关的毒性，在SELECT试验中正式探讨了年龄与乐伐替尼治疗之间可能的相互作用，以作为OS终点。接受乐伐替尼治疗的65岁以上患者的OS改善。如果您有需要购买仿制药乐伐替尼，可咨询下方微信。