乐伐替尼/乐卫玛加依维莫司的组合对于抗肿瘤活性作用

　　我们首先评估了乐伐替尼（乐卫玛）和依维莫司的抗肿瘤活性，作为单药疗法以及在三种人类RCC异种移植小鼠模型中的组合。接种RCC细胞，当肿瘤大小达到200-350mm3时，将小鼠随机分为每种异种移植模型四组。小鼠仅接受媒介物，10 mg/kg的乐伐替尼，30 mg / kg的依维莫司或每天口服乐伐替尼（10mg/kg）加依维莫司（30mg / kg）的组合，共14天。

　　在所有测试的所有三种RCC异种移植模型中，每种单一疗法在第15天均显示出与纯载体对照相比抑制肿瘤生长的作用。在所有三个模型中，与每种单一疗法相比，乐伐替尼加依维莫司的联合治疗对肿瘤生长的抑制作用明显更大并导致A‐498和Caki‐1模型的肿瘤消退。与乐伐替尼或依维莫司单药治疗相比，联合治疗具有良好的耐受性，并且不会引起体重减轻。

　　乐伐替尼加依维莫司的组合在人RCC异种移植模型中的抗血管生成活性，接下来，我们在A‐498和Caki‐1模型中研究了乐伐替尼，依维莫司及其联合对肿瘤血管生成的抑制作用，其中联合治疗已导致肿瘤消退。

　　用抗CD31抗体染色后通过测量MVD评估肿瘤血管生成。乐伐替尼单药治疗可有效降低A‐498异种移植物中的MVD，而依维莫司单药治疗则无效果。此外，接受乐伐替尼联合依维莫司联合治疗的接受A‐498异种移植的小鼠的MVD与接受乐伐替尼单药治疗的小鼠的MVD相同，表明血管生成主要被乐伐替尼抑制。

　　该结果得到了基因表达分析数据的支持，其中与血管生成相关的小鼠基因主要通过乐伐替尼单药治疗和联合治疗A‐498异种移植物而下调。此外，乐伐替尼诱导的A-498异种移植物中的抗血管生成作用与组织缺氧有关在Caki-1模型中，与对照组相比，乐伐替尼或依维莫司单药治疗均显着降低MVD，并且乐伐替尼加依维莫司的联合治疗比单药治疗的MVD降低更大。如果您有需要购买仿制药乐伐替尼，可咨询下方微信。