乐伐替尼7080在DTC患者中显示了令人鼓舞的结果

　　未分化甲状腺癌(ATC)是一种罕见的恶性肿瘤，由于其侵袭性和对治疗的抵抗性，预后非常差。目前没有有效的治疗方法。乐伐替尼在放射性碘难治性分化型甲状腺癌(DTC)患者中显示了令人鼓舞的结果；但是乐伐替尼单药治疗ATC的疗效相对较低。在本研究中，我们评估了乐伐替尼和微管抑制剂紫杉醇联合应用于ATC细胞体外和体内的抗肿瘤作用。　　

　　我们的数据显示，乐伐替尼单药治疗ATC细胞株和异种移植瘤的效果低于紫杉醇单药治疗。与乐伐替尼或紫杉醇单药相比，乐伐替尼与紫杉醇单药相比，可协同抑制裸鼠集落形成和肿瘤生长，诱导G2/M期细胞周期阻滞和细胞凋亡。综上所述，这是第一个表明乐伐替尼/紫杉醇联合治疗ATC可能是一种有前途的候选治疗策略的研究。　　

　　未分化甲状腺癌(Anaplasticthyroidcancer，ATC)占所有甲状腺癌的1-2%，每年的发病率为200万。ATC可以是新生的，也可以是先前存在的分化良好的甲状腺癌。虽然ATC相对少见，但由于其侵袭性生长行为和较高的远处转移倾向，它是最具侵略性和致命的人类癌症之一。空中交通管制的前景不容乐观。确诊后的中位生存期为4-12个月；5年生存率低于10%。总的来说，ATC的治疗方式包括手术、化疗、放疗和多模式治疗。尽管在一些患者中，多途径治疗优于单一治疗，但ATC的预后仍然很差。　　

　　因此，改善ATC的治疗策略是非常必要的。乐伐替尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，选择性抑制血管内皮生长因子受体1-3(VEGFR1-3)、成纤维细胞生长因子受体1-4(FGFR1-4)、血小板衍生生长因子受体α(PDGFRα)、mast/stemcellgrowthfactor受体(SCFR)、RET和c-kit。它于2015年2月被美国食品药品监督管理局批准为治疗放射性碘难治分化型甲状腺癌(DTC)的第二种药物。　　

　　在一项392例放射性碘难治性DTC患者的关键III期研究中，乐伐替尼单药治疗被证明能够改善无进展生存期和缓解率。虽然在日本进行的一项II期试验中，几例乐伐替尼治疗的ATC患者获得了短暂的客观反应，但没有实体瘤反应评价标准(RECIST)对的反应。总的来说，乐伐替尼作为单药治疗时对ATC患者的疗效相对较低。　　

　　激酶抑制剂pazopanib(靶向VEGFR)和紫杉醇被证明在体内外对ATC具有协同抗肿瘤作用。重要的是，一名ATC肺转移患者接受pazopanib和紫杉醇联合治疗的试验数据表明，转移性疾病(证实RECIST反应)显著且持久消退。这些数据支持了ATC治疗组合策略在临床应用的可行性。因此，在本研究中，我们首先尝试通过一系列的体外和体内研究来测试乐伐替尼和紫杉醇组合对ATC的抗肿瘤活性。　

　　ATC是一种罕见的未分化癌，死亡率很高。完全性手术切除中心腔室，并辅以辅助治疗是ATC的主要治疗选择。然而，这些常规疗法已被证明对这类患者不是非常有效。幸运的是，近年来对ATC肿瘤的分子表征有助于更好地理解其分子发病机制，并探索新的潜在治疗方法。　　

　　近年来，尽管这些研究中ATC患者数量有限，但一些生物制剂已经显示出前景，并可能成为潜在的ATC治疗方法。例如，在一项combretastatina-4phosphate的I期试验中，三名ATC患者中的一名获得完全缓解，并在30个月时存活。在另一项I期研究中，1名ATC患者获得间歇性大剂量吉非替尼和多西他赛4个月的部分缓解。此外，在阿西替尼II期试验中，两名ATC患者中的一名获得部分缓解，而另一名患者病情进展为。这些结果提示，新的抗ATC的潜在药物的抗肿瘤活性有待进一步研究。　　

　　事实上，一些针对酪氨酸激酶的小分子抑制剂，包括pazopanib、vandetanib、cabozantinib、sorafenib和乐伐替尼，在晚期甲状腺癌中显示了临床效益，其中一些已经被美国FDA批准用于甲状腺癌的治疗。在之前的一项研究中，在接受pazopanib(一种针对VEGFR的多激酶抑制剂)治疗的放射性碘难治DTC患者中，观察到大约一半的患者出现了持久的临床反应。然而，在一项多机构的II期试验中，虽然在一些ATC患者中观察到短暂的疾病消退，但没有确认的RECIST应答。　

　　这些结果表明，帕唑帕尼单药治疗ATC的临床活性最小。值得注意的是，在体外和体内实验中，pazopanib被证明增强紫杉醇或其他抗菌素抑制剂对ATC的抗肿瘤作用。重要的是，一个ATC患者的肺转移接受联合治疗的pazopanib和紫杉醇获得了转移性疾病的显著和持久的回归。这些令人鼓舞的发现表明，小分子酪氨酸激酶抑制剂和抗菌素抑制剂(如紫杉醇)的联合治疗可能是一种有前途的ATC治疗策略。　　

　　乐伐替尼是一种口服多激酶抑制剂，于2015年2月获得美国FDA批准，作为第二种治疗放射性碘难治DTC的药物。其抗肿瘤活性已在甲状腺癌等多种实体肿瘤中得到证实。乐伐替尼对晚期放射性碘难治性DTC患者的无进展生存期(PFS)有统计学意义上的显著改善。在日本进行的一项II期研究中，接受乐伐替尼的11例ATC患者中，3例(27%)获得了短暂的疾病消退；然而，没有确认的RECIST应答，提示乐伐替尼单药治疗ATC的有效性相对较低。鉴于乐伐替尼单药治疗ATC的结果非常令人失望，因此我们试图研究ATC联合治疗策略的可行性。在本研究中，我们将乐伐替尼与紫杉醇联合使用，并在体内外测定了它们在ATC中的抗肿瘤作用。　　

　　我们的数据显示，乐伐替尼单药治疗ATC细胞株和异种移植瘤的效果低于紫杉醇单药治疗。更重要的是，我们发现乐伐替尼在体内外增强了紫杉醇对ATC的作用。与乐伐替尼或紫杉醇单药相比，联合用药可协同抑制裸鼠集落形成和肿瘤生长，诱导ATC细胞G2/M期细胞周期阻滞和细胞凋亡。这些发现表明，联合治疗可能是有效的ATC的背景下。这也得到了最新临床试验的支持，FDA已批准乐伐替尼联合依维莫司用于肾细胞癌的二线治疗，继抗血管生成剂治疗之后。此外，目前正在进行多项临床试验，以研究乐伐替尼单药治疗或与其他药物联合治疗各种人类癌症的抗肿瘤活性。　　

　　综上所述，我们的数据表明乐伐替尼（乐伐替尼7080）增强了紫杉醇对ATC的抗肿瘤作用。在体内和体外观察乐伐替尼/紫杉醇的协同作用。总的来说，这些令人鼓舞的初步结果表明，乐伐替尼/紫杉醇联合治疗ATC可能是一种有前途的治疗方法。详情请扫码咨询：