乐伐替尼/仑伐替尼对晚期HCC的长期抗肿瘤作用的病例报告

　　据我们所知，这是第一个详细描述乐伐替尼对晚期HCC的长期抗肿瘤作用的病例报告。观察到的不良事件，包括血小板减少和蛋白尿，均得到很好的控制，乐伐替尼长期治疗没有恶化PS。有报道称乐伐替尼抑制vegf1-1、FGFR1-4、血小板衍生生长因子受体α、RET和KIT，显示出抗血管生成和直接抗肿瘤活性。　　

　　本例中，乐伐替尼治疗后不久，肝内高血管性结节在动态CT早期消失。另外，乐伐替尼起作用11个月后门静脉侵犯(VP2)和右门静脉前支闭塞完全消失。前者表明乐伐替尼具有抗血管生成活性，后者表明乐伐替尼具有直接的抗肿瘤作用。　　

　　典型的HCC病灶在早期CT扫描中表现为肿瘤红色，在晚期动态CT或磁共振成像中表现为缺陷区。考虑到典型HCC的放射学特性，mRECIST于2010年提出。该新标准的显著特点包括评估靶病灶的瘤内血管分布情况；即mRECIST将动脉期早期的高血管病变视为存活病变，动脉期增强区域最长轴为评价对象。考虑到这一点，抗血管生成治疗后靶病灶的瘤内血管的消失可能提示CR或PR，即使靶病灶的最大直径与基线相比保持不变。根据这一标准，目前的病例可以认为达到了接近‐CR的最佳肿瘤应答。　　

　　从放射学的角度来看，CT的改变被认为与乐伐替尼的抗血管生成活性相关。在本例中，高血管靶病变在抗血管生成治疗后变为低血管，但在药物中断期间再次变为高血管。尽管第一次CT扫描显示的靶病灶动脉期密度低，似乎是坏死的，但根据随后肿瘤血管数量的再次增加观察，它仍然是可行的。尽管早期靶病灶的血管供应增加，考虑到mRECIST提示PR，且患者的总体状态临床稳定，我们继续使用乐伐替尼(仑伐替尼)。　　

　　随后，患者在乐伐替尼单药治疗下CT显示瘤内血管供应几乎完全消失，患者的病情和一般情况在4年多的时间内保持良好的控制。虽然mRECIST似乎是评估典型HCCs血流动力学的合理工具，但临床医生应牢记瘤内增强消失并不总是意味着完全坏死的可能性，抗血管生成治疗后，即使在低血管病变中仍有存活组织存在。　　

　　最近，Hiraoka等人报道了乐伐替尼在现实世界临床实践中的早期治疗反应。患者在乐伐替尼启动1个月后出现血供减少，与本例相似。考虑到这些临床资料，乐伐替尼的治疗特点之一可能是早期放射学改变。虽然我们的病例早期血供减少被认为不是肿瘤完全坏死，但我们的病例却获得了较长的生存时间。这些早期的放射学变化是否可能成为预测包括OS在内的临床结局的潜在生物标志物还有待证实。　　

　　Des‐γ‐羧基凝血酶原既能反映肿瘤生存能力，又能反映肿瘤群周围的局部缺血效应。本例中，DCP在第一个月升高，然后在乐伐替尼开始用药11个月后逐渐降低到接近正常值。第一次升高可能反映主肿瘤周围局部缺血的作用，第二次降低可能反映抗肿瘤作用。　　

　　此后观察期内，血清DCP水平逐渐升高。在乐伐替尼治疗过程中，DCP既是肿瘤标志物，又是肿瘤缺血提示，导致血清DCP值的动态变化较为复杂。因此，我们很难从血清标志物预测乐伐替尼的治疗效果。目前迫切需要能够预测治疗效果的标志物。　　

　　临床医生的另一个担忧可能是乐伐替尼治疗后转换治疗的可能性。乐伐替尼客观缓解率高，对肝功能障碍影响小，可实现肿瘤降期，并可进行转换治疗，手术切除。事实上，本病例在主肿瘤控制良好，门静脉侵犯消失的情况下，进一步手术切除可能实现肿瘤的“治愈”。在乐伐替尼治疗期间或治疗后进行转化手术的可能性应在现实世界的临床实践中确定。　　

　　在这种情况下，我们考虑在2级蛋白尿后计划中断乐伐替尼1周，并以相同剂量重新启动。由于乐伐替尼的疗效是剂量依赖性的，因此在长期治疗中应保持剂量不变。因此，如果毒性可以控制，我们建议对低级别不良事件患者采用相同剂量的治疗。批准乐伐替尼可以为患者提供一个额外的治疗选项不可切除的HCC.16III期临床试验，乐伐替尼显示不仅非必经自卑索拉非尼的OS作为主要终端，而且优势索拉非尼的发展高自由生存在时间进程，作为二级终端分客观缓解率。　　

　　大多数乐伐替尼相关的不良事件，包括高血压和蛋白尿，对生命没有威胁，对生活质量没有显著影响。这些证据表明，乐伐替尼可能是不可切除肝癌患者一线系统治疗的一种选择。在目前的病例中，我们能够控制反复出现的蛋白尿，并长期继续使用乐伐替尼，而患者的身体状况没有恶化。为了使乐伐替尼发挥最大的疗效，需要充分了解分子靶向治疗过程中发生的放射学变化，评估准确的治疗效果，并确定转换到其他治疗方案的最佳时机。因此，本病例中观察到的提示性影像学改变有助于指导HCC分子靶向药物的临床应用。　　

　　总之，我们报道了首例乐伐替尼(仑伐替尼)单药治疗显示长期抗肿瘤活性的晚期HCC患者。在对晚期HCC患者使用新型抗血管生成药物乐伐替尼治疗期间，临床医生应注意反映瘤内血管变化的影像学提示。详情请扫码咨询：