奥希替尼/泰瑞沙比其他tkl药物的优点

　　奥希替尼（泰瑞沙）为EGFR突变形式的第三代的不可逆TKI特别有活性在体外和在I期和II期试验针对T790M抗性突变。它还具有很好的大脑暴露特征，显示脑脊液与血浆的浓度比为0.39。有了AURA 3试验的结果，与在第一代或第二代TKI上进展的患者进行铂类CT加培美曲塞的双重治疗相比，奥希替尼很快在第二线证明了其价值。符合条件的患者是那些通过再活检或ctDNA分析鉴定出带有T790M突变的肿瘤的患者。奥希替尼组中位PFS较高，进展或死亡的风险降低了70％。在所有患者亚组中都观察到了类似的效果，尤其是在脑转移患者中。奥希替尼组中≥3级不良事件的比例较低，生活质量也偏向TKI组。但是，尚未报告操作系统数据。新的耐药机制已被鉴定并包括：（I）除T790M突变外，EGFR基因的新获得性耐药突变；（II）T790M突变的丢失；获得细胞内信号传导途径中的突变；（IV）扩增平行信号通路，导致绕过EGFR通路；（V）组织学转分化，尤其是小细胞肺癌。

　　奥希替尼已被推向一线治疗，最初是根据I期试验的结果进行的，但特别是在欧洲肿瘤学会预防肿瘤大会期间，FLAURA试验的结果进行了研究与具有常见EGFR突变的NSCLC患者相比，第一代奥希替尼与第一代TKIs相比。奥希替尼组中位PFS较高（18.9vs.病情恶化或死亡的风险降低了54％，而生存曲线在治疗的最初几周内分开了。在所有患者亚组中都观察到了类似的效果，尤其是在非亚洲人，男性受试者（HR = 0.58），吸烟者（HR = 0.48），脑转移患者和L858R患者中突变。即使两个治疗组的缓解率没有差异，但奥希替尼组的治疗时间实际上是原来的两倍。

　　在奥希替尼组中，与治疗相关的≥3级不良事件的比例更低（18％比28％）。值得注意的是，肝病病例明显较少（25％vs.所有等级药物的毒性分别为48％和皮肤。但是，没有生活质量数据的报道。最后，中期分析显示出有希望的生存，与第一代TKI相比，有利于奥希替尼的死亡风险降低了47％。然而，我们目前尚无数据来定义一线治疗中使用奥希替尼诱导的临床进展类型和耐药机制。

　　对于所有晚期EGFR突变的NSCLC患者而言，最佳治疗顺序是提供最长的OS，可接受的安全性和维持生活质量的顺序。因此，现实世界中患者的OS是通过对每种治疗方式的治疗持续时间求和来确定的。不能简单地通过在不同治疗试验中观察到的中位PFS值的总和来简单地预计该总和。这是因为人群具有高度选择性，以前的治疗方法的疗效未知，没有考虑进行后期治疗的方法，并且每条线对下一条线的生物学影响也未知。只有策略试验才能阐明这个问题。

　　总结了各种III期试验的主要PFS和OS数据，同时参考了NSCLC管理的国际准则。顺序1显然是从第一线治疗评估的第一代和第二代TKI的III期试验中得出的。在这些试验中，44％和65％的患者之间能够接收CT的第二行中的端部，而IMPRESS试验表明，CT导致的中值二线治疗5个月的PFS。按照这种治疗顺序，OS在19到36个月之间变化很大。OS的这些差异不仅取决于后续治疗药物的可及性，还取决于现实世界中患者的不同医疗实践，包括追求TKI超越病情进展，这会使大约45％接受或不接受局部治疗的患者的中位PFS延长3个月在寡聚进展的情况下。在可以使用活检和/或ctDNA筛查T790M突变且可以使用奥西替尼的国家中，序列2肯定很快就会占主导地位，但这将适用于不到50％进展的患者，换句话说，不适用于在一线治疗期间死亡的患者，不是无法确定T790M突变的患者，不是确实是T790M阴性的患者-其他患者继续接受CT治疗。