乐伐替尼/仑伐替尼对肝炎性肝癌的疗效

　　乐伐替尼（仑伐替尼）最近被批准为治疗肝细胞癌（HCC）的新型一线分子靶向药物（MTA）。相对剂量强度（RDI）的重要性已在各种类型的癌症的治疗中显示。但是，RDI可能无法准确反映仑伐替尼的治疗强度，因为它是第一个口服MTA，其剂量基于患者的体重。我们旨在通过比较2M-DBR，2M-RDI（60天时的RDI）与治疗反应之间的关系来评估2M-DBR的效用（60天时的给药剂量强度/体表面积比）。

　　在开始治疗后8-12周接受计算机X线断层扫描的45例患者中评估了对仑伐替尼的治疗反应。我们还调查了与高2M-DBR相关的临床因素。在2M-DBR的接收器工作特性下可以预测对仑伐替尼的反应的区域要比2M-RDI的区域高（0.8004对0.7778）。高2M-DBR的患者比低2M-DBR的患者获得了更好的客观反应和疾病控制率（p<0.0001和0.0008）。高2M-DBR患者的无进展生存期（PFS）明显高于低2M-DBR患者（p= 0.0001），而2M-RDI水平与PFS之间无显着相关性（p= 0.2198）。达到较高2M-DBR水平的患者，其ALBI评分（p= 0.0437）显着改善，CONUT评分（p= 0.0222）和BTR较高（p= 0.0281）。多变量分析显示，高2M-DBR是与较长PFS相关的唯一重要因素。总之，代替2M-RDI，2M-DBR可能是反映治疗强度的重要因素，对于预测仑伐替尼对HCC的反应很有用。

　　仑伐替尼最近被批准为一种新颖的一线酪氨酸激酶抑制剂用于基于所述第三阶段不能切除的肝细胞癌REFLECT试验。在REFLECT试验之前进行的II期研究显示阳性结果，总生存期（OS）为18.7个月，ORR为37％，DCR为78％。仑伐替尼在II期研究的剂量被设定为12毫克，每天一次，直至疾病进展或不可接受的毒性基于所述第一阶段的结果是明显的剂量递增研究20例。

　　然而，在II期研究中，由于AE，许多患者需要降低剂量（74％）或停药（22％）。因此，基于这些结果和药代动力学分析，III期REFLECT试验以体重<60 kg的患者每天一次8 mg的计划剂量和体重≥60kg的患者每天12 mg的计划剂量进行。结果，仑伐替尼通过证实对OS的非劣效性证实了对OS的长期作用而达到了其主要终点，并且在所有次要功效终点（包括PFS，进展时间和ORR）上都有统计学上的显着改善。分别需要37％和9％的剂量减少和AE引起的药物停药，与II期研究相比有所减少。

　　众所周知，RDI是评估药物治疗尤其是抗癌药物治疗可行性的有用指标。RDI的重要性也已报道在分子靶向治疗HCC的。Wang等。研究了瑞格非尼在肝癌患者第一个月的RDI（1M-RDI）的意义，该研究报告1M-RDI≥50％的患者的OS和PFS明显长于1M-RDI <50％的患者。无论体重多少，瑞格非尼用于肝癌的标准剂量为每天口服160 mg。另一方面，如前所述，仑伐替尼的标准剂量通常由患者的体重决定；因此，为了准确反映治疗强度，除RDI外还需要另一个指标。

　　在本研究中，我们首次证明2M-DBR可以比2M-RDI更准确地反映仑伐替尼对HCC的治疗强度。在开始治疗后的8-12周，用2M-DBR预测CECT对仑伐替尼的客观反应的AUROC高于2M-RDI（0.8004对0.7778）。高2M-DBR水平的患者比低2M-DBR的患者获得了更好的ORR和DCR（p<0.0001和p= 0.0008）。

　　此外，高2M-DBR患者的PFS明显高于低2M-DBR患者（对数秩检验，p<0.0001），而2M-RDI水平与PFS之间无显着相关性。达到2M-DBR高水平的患者的BSA明显更高（p= 0.0309），更好的基线肝功能（mALBI级（p= 0.0437））和更好的营养状况（CONUT评分（p= 0.0281）和BTR（p= 0.0222））。在单变量分析中，基线BTR水平和高2M-DBR与更长的PFS相关。多因素分析显示，高2M-DBR是与较长PFS相关的唯一重要因素（p= 0.0127）。

　　综上所述，2M-DBR是反映治疗强度和预测对仑伐替尼的反应的重要因素，而预处理肝功能和营养状况对于达到高2M-DBR水平至关重要。使用2M-DBR将有助于制定针对患者的合适的仑伐替尼治疗策略。从这项研究中可以看出，如果2M-DBR为238.9或更高，则仑伐替尼可以实现较高的客观反应（CR或PR）可能性，并具有更长的PFS。因此，通过在治疗开始之前为每位患者计算60天的目标剂量（2M-DBR≥238.9），就可以建立一种治疗策略，在治疗开始后通过适当的剂量调整来平衡治疗效果和AE管理。微信扫描下方二维码了解更多：