乐伐替尼7080在晚期实体瘤中的1期研究

　　乐伐替尼7080是多种受体酪氨酸激酶（RTK）的口服活性抑制剂，包括KDR（VEGFR-2），Flt-1（VEGFR-1），FGFR1，PDGFR-β和c-kit。乐伐替尼7080在人脐静脉内皮细胞（HUVEC）中有效抑制VEGF驱动的KDR磷酸化，并抑制VEGF驱动的HUVEC增殖和管形成。它在小鼠异种移植模型中具有通过抑制血管生成介导的针对多种人类癌细胞的有效抗肿瘤活性。针对FGF-R1的强大效力将乐伐替尼7080与其他目前批准的具有抗血管生成特性的酪氨酸激酶抑制剂区分开。

　　I期研究的目的是评估乐伐替尼7080在晚期难治性实体瘤患者中的安全性和耐受性。确定乐伐替尼7080的最大耐受剂量（MTD）和药代动力学（PK）谱；并探索其抗肿瘤功效的初步证据。

　　方法：对符合条件的患者，以每天一次的连续时间表，以28天为一个周期，以递增剂量口服乐伐替尼7080。在周期1的第1、8、15和22天以及周期2的第1天收集用于药代动力学分析的样品。每两个周期评估抗肿瘤功效。

　　结果：八十二名患者接受的乐伐替尼7080剂量范围为0.2至32 mg。剂量限制性毒性为32 mg 3级蛋白尿（两名患者），MTD定义为25 mg。最常观察到的累积毒性（所有等级）是高血压（占患者的40％），腹泻（占45％），恶心（占37％），口腔炎（占32％）和呕吐（占23％）。7例患者（9％）有部分缓解，38例患者（46％）病情稳定为最佳缓解。乐伐替尼7080具有剂量线性动力学，给药4周后无药物积聚。

　　结论：乐伐替尼7080的耐受性高达每天25 mg。在黑素瘤和肾细胞癌患者中观察到令人鼓舞的抗肿瘤功效。

　　通过单一，口服，每日连续给药方案给药时，乐伐替尼7080具有良好的耐受性。DLTs为3级蛋白尿，在两名患者中观察到32 mg，以及发热中性白细胞减少症，蛋白尿，血小板减少症和高血压/疲劳分别在一名患者中观察到，分别为6.4、12.5、12.5和16 mg。MTD的定义为每天一次25毫克，其总日剂量可与另一项最近发表的乐伐替尼7080临床研究确定的最大日剂量相比较，其中乐伐替尼7080每天两次给药（出价）。 2周/ 1周休（MTD 13 mg bid）。

　　在本研究中，40％的患者报告了与治疗相关的高血压（所有级别，所有周期），与另一项乐伐替尼7080研究以及针对乐伐替尼7080的其他药物研究中报道的高血压发生率一致。 VEGF信号传导途径。在这项研究中观察到的与治疗相关的蛋白尿的发生率（所有级别，所有周期；占患者的26％）远高于索拉非尼或舒尼替尼，但与贝伐单抗相当，并且低于使用乐伐替尼7080进行投标投药时观察到的水平。

　　在这项研究中，通过在首次出现舒张压mm100 mm Hg时引入降压药可以控制高血压，尽管17％的患者需要降低蛋白尿的剂量，而11％的患者需要降低蛋白尿的剂量。通过剂量中断和/或调整治疗明显的蛋白尿，无肾支持指征。最近，使用此处描述的研究中的PK，血压和尿液分析数据，开发了乐伐替尼7080治疗后高血压和蛋白尿的管理模型，并且可以应用于将来的研究。对于高血压和发生蛋白尿的可能性，暴露与反应之间建立了明确的关系。

　　经常观察到胃肠道毒性，但一般较轻（2级）。口腔炎主要在较高剂量下观察到，但仅两名患者（2％）导致剂量减少。尽管尚不清楚其基本机制，但在其他血管生成抑制剂中通常观察到口腔炎。有趣的是，没有报道使用双剂量的口腔炎。在我们的研究中，血液学毒性并不常见，发生在7％的患者（所有级别）中。发生1次3级中性粒细胞减少症，1次3级发热性中性粒细胞减少症，1次3级和2次4级血小板减少症。

　　在乐伐替尼7080治疗的患者中，有55％的患者观察到了临床获益（PR或SD），与其他I期研究相比较。乐伐替尼7080具有抗血管生成特性，因此可以预期在肾细胞癌患者中的疗效。由于研究中心的报销问题，这9例患者中有6例以前没有接受过血管生成抑制剂。但是，有2名以前接受过血管生成抑制剂治疗的肾细胞癌患者有临床获益的证据（1名疾病稳定持续10个周期； 1名PR持续18个周期）。微信扫描下方二维码了解更多：