奥希替尼9291的响应幅度和持续时间是可变的

　　突变选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，如奥希替尼，是治疗EGFR突变型肺癌的活性药物。具体来说，这些药物可以克服T790M突变的影响，该突变介导对第一代和第二代EGFRTKI的耐药性，最近的临床试验记录了它们在EGFR突变肺癌患者中的有效性。尽管有很好的结果，但治疗效果受到获得性耐药发展的限制。　　

　　本研究报道，在奥希替尼敏感细胞中，持续抑制EGFR，Src家族激酶(SFK)和局灶粘附激酶(FAK)维持AKT和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路。抑制MAPK通路或AKT通路均可增强奥希替尼的作用。SFK/FAK联合抑制在生长抑制、诱导细胞凋亡和延迟获得性耐药方面表现出最有效的效果。在奥希替尼耐药的egfr突变肿瘤细胞中扩增了SFK家族成员YES1，通过奥希替尼和SFK抑制剂联合治疗，可以克服其作用。　

　　总之，我们的数据表明，同时抑制SFK/FAK和EGFR可能是一种有前途的治疗EGFR突变型肺癌的策略。　　

　　表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)，如厄洛替尼、吉非替尼和阿法替尼，是携带体细胞EGFR突变的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的标准治疗方法。然而，对这些药物的获得性耐药常常发生在开始治疗一年后。在半数以上的病例中，疾病进展是由继发性EGFR“看门人”突变T790M介导的。　　

　　最近，突变选择性的第三代EGFRTKIs，如奥希替尼(AZD9291)和rociletinib(CO-1686)，已经开发出来，目标是克服t790m介导的耐药。除了增加对突变型EGFR的效力外，这些TKIs与第一代或第二代抑制剂相比毒性更小，因为它们“避免了”野生型EGFR。最近的临床研究表明，奥希替尼单一疗法引起61%的反应率和持久的效益在肺癌患者窝藏EGFRT790M突变，导致美国食品和药物管理局批准用于治疗晚期EGFR患者T790Mmutation-positive非小细胞肺癌。　　

　　然而，与其他EGFRTKIs一样，奥希替尼的响应幅度和持续时间是可变的，耐药性不可避免地会产生，这表明单独靶向EGFR并不能获得长期利益。此外，尽管在EGFRTKI治疗期间，大多数肿瘤最初尺寸减小，但肿瘤通常会达到稳定状态，这意味着可能存在使肿瘤细胞耐受EGFR抑制剂的机制，甚至在EGFRTKI敏感的肿瘤中也是如此。　　

　　我们推测，在肿瘤细胞中活跃的其他信号通路可能会减弱奥希替尼的作用，从而限制其抗肿瘤活性。我们发现，即使在奥希替尼存在的情况下，通过AKT和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路的EGFR下游信号仍然活跃。　　

　　在持续抑制EGFR的情况下，通过这些途径的持续信号转导似乎部分受到Src家族激酶(SFK)和黏着斑激酶(FAK)信号转导的调节。同时抑制EGFR、SFKs和FAK最有效地增强奥希替尼（9291）活性并抑制耐药性的发展。我们还发现SFKYES1的扩增导致了对奥西美替尼的耐药性。这些发现可能为egfr突变型肺癌患者提供新的治疗选择。详情请扫码咨询：