乐伐替尼7080疗效的临床试验

　　乐伐替尼7080已在实体瘤中进行了多项临床试验，更具体地在TC上进行了试验。报告了最重要的研究及其结果的详细说明。

　　为了确定乐伐替尼7080的耐受剂量（MTD）和药代动力学特征，Boss等人进行了一项非随机，开放标签的I期剂量递增研究。还进行了该研究以收集有关该药物的抗肿瘤功效的初步数据。为此，招募了82例晚期难治性实体瘤患者：42例患者口服0.2-32毫克不同剂量的乐伐替尼7080，随后扩大了MTD剂量组（25毫克）。七十一名患者空腹接受研究药物，十一名患者空腹接受药物。药代动力学评估显示，在禁食组中，P＝ 0.015）。

　　与乐伐替尼7080相关的常见不良事件（AE）是高血压（40％），蛋白尿（26％）和胃肠道症状，例如恶心（37％），腹泻（34％）和口腔炎（32％）。这些毒性大多数为1级或2级。40位患者（49％）需要进行剂量调整，其中蛋白尿和高血压是调整剂量的常见原因（分别为17％和11％）。尽管大多数AE发生在接受乐伐替尼7080日剂量≥12 mg的患者中，但作者得出的结论是，以25 mg / d的剂量给予患者时，该药物具有良好的耐受性。

　　此外，在这项研究中，作者还报告了诊断为肾细胞癌和黑色素瘤的患者的无进展生存期（PFS）分别为477天和217天。

　　还通过以下方法研究了乐伐替尼7080在晚期实体瘤患者（9例结肠癌，7例肉瘤，5例非小细胞肺癌和6例来自其他部位的肿瘤）的MTD，剂量限制性毒性，药代动力学，药效学和功效山田等。在这项研究中，进行了乐伐替尼7080剂量递增，并在2周一次/ 1周一次的停用周期中每天口服两次（每天两次，每次13 mg）。

　　在这项研究中，常报告的与治疗相关的AE是血尿（74.1％），疲劳（70.4％），高血压（66.7％），天冬氨酸转氨酶水平升高（63.0％），头痛（63.0％），蛋白尿（63.0） ％），丙氨酸转氨酶水平升高（55.5％），腹泻（55.5％）和乳酸脱氢酶水平升高（44.0％）。27例患者中有5例经历了与研究药物相关或可能与研究药物相关的六种严重AE，包括高血压（每天两次0.5和6 mg），出血（一天两次6 mg），肺炎和呼吸困难加重（一天两次9 mg） ，并减少血小板计数（每天两次两次9毫克）。记录有1名结肠癌患者在乐伐替尼2 mg的第4周期每天两次，PR记录在案，而稳定的疾病（SD）被记录为21例患者中的最佳总体反应（占可评估患者的84％）。

　　另一项针对乐伐替尼7080的I期剂量递增研究对77位实体瘤患者进行了研究，结果显示，MTD每天两次，每次连续两次，剂量为10 mg。在这项研究中，有43例患者的反应可评估：21％的患者实现了PR，56％的患者在PR + SD≥6个月时具有临床获益。

　　I期研究令人鼓舞的结果已导致乐伐替尼7080 II期研究发展为RAI-R DTC（乳头，滤泡或Hürthle细胞）患者。入选了在过去12个月中通过实体瘤反应评估标准（RECIST）证实为疾病进展的58例患者，包括先前接受过TKI治疗的患者（n = 17）。主要终点是RECIST基于独立影像学评估的客观反应率（ORR），而PFS和安全性评估则是次要终点。在28天的周期中，该药物的起始剂量为每天一次24 mg，如果观察到无法控制的毒性，可以降低剂量。乐伐替尼7080开始后8天，还评估了51例患者的血清循环细胞因子和血管生成因子水平。

　　至少随访14个月后，ORR为50％，并报告了几例PR。以前接受过TKI治疗的患者的ORR与未接受过TKI治疗的患者相似（分别为59％和46％）。中位反应时间为3.6个月，中位反应时间为12.7个月。中位PFS为12.6个月（95％置信区间：9.9-16.1个月），在这些情况下，在接受TKI之前（PFS：12.2个月）或未接受（PFS：12.6个月）的患者中，结果相似治疗。

　　关于血清中循环细胞因子和血管生成因子的水平，在分析的16/51患者中观察到了变化，包括胎盘生长因子和血管内皮生长因子A（VEGF-A）的水平升高，以及血管生成素- 2（A-2）和可溶性血管内皮生长因子受体2（sVEGFR-2）。临床结果与基线时细胞因子和血管生成因子的水平相关，尤其是低水平的A-2和白介素10基线水平，以及高水平的fms相关酪氨酸激酶3配体水平（内源性小分子细胞因子和生长因子（增加免疫细胞的数量）与针对乐伐替尼7080治疗的ORR改善相关（P分别为0.034、0.032和0.041）。此外，在基线水平低的A-2（P= 0.011）和基线水平高的表皮生长因子（P= 0.033）的患者中，PFS更长。

　　所有患者均经历过与治疗相关的AE，其中常见的是高血压（76％），体重减轻（69％），腹泻（67％），蛋白尿（64％），疲劳（60％），食欲不振（52％），和恶心（50％）。大多数高血压和蛋白尿事件为1级或2级，并且无需调整剂量或停止治疗即可进行治疗。五例患者发生了六例4级AE，包括低钙血症，高钾血症，失弛缓症和急性心肌梗死（每例报告一例）和两例肺栓塞病例。与治疗相关的AE分别导致74％，66％和26％的患者出现剂量中断，减少或撤药的现象。微信扫描下方二维码了解更多：