乐伐替尼/乐卫玛的抗肿瘤活性与血管分数高度相关

　　乐伐替尼（乐卫玛）对VEGFR 1-3，FGFR 1-3，RET和cKIT具有强烈的体外激酶抑制活性，最大抑制浓度（IC50）的一半为2.3-4.7 nmol/L，27-61nmol/L，12 nmol/L ，分别为6.4nmol/L。这与索拉非尼相反，后者对VEGFR 1–2（IC50 = 16–21 nmol/L）和FGFRs的抑制活性较弱。乐伐替尼已显示可通过血管生成抑制VEGF和FGF2驱动的HUVEC增殖和管形成。然而，除了在高度过表达FGFR1的RO82-W-1甲状腺癌细胞系中，乐伐替尼并未对11种人类甲状腺癌细胞系中的9种表现出有效的体外抗增殖活性。

　　乐伐替尼还被证明可以显着抑制KP-1/VEGF肿瘤细胞系的生长，而VEGF驱动的血管生成可以增强该生长。 尽管进行了体外研究，但乐伐替尼在五种DTC异种移植裸鼠模型中显示出显着的抗肿瘤活性。这支持了乐伐替尼专门针对微血管环境的观点，该环境依赖于血管生成的VEGFR和FGFR信号传导途径，而不是肿瘤增殖途径或细胞周期。

　　可以预期，在一组由不同癌症类型组成的19种人类肿瘤异种移植模型中，乐伐替尼的抗肿瘤活性与血管分数高度相关。 在一项II期试验中，在过去12个月中有疾病进展的58例晚期RAI难治性DTC患者每天接受乐伐替尼24mg给药，直至疾病进展，毒性，戒断或死亡。经过14个多月的随访，ORR为50％，仅PR，中位反应时间为12.7个月。 PFS为12.6个月。

　　令人鼓舞的II期研究结果提示了乐伐替尼在甲状腺分化癌（SELECT）试验中的后续III期研究。这项重要研究的结果表明，与安慰剂相比，乐伐替尼具有显着的疗效和可控的副作用，因此FDA加快了乐伐替尼用于局部复发或转移性RAI难治性DTC的治疗的批准。这是批准用于患者人群的第二种药物。 SELECT试验是一项随机，双盲，安慰剂对照研究，研究对象来自21个国家的392例患有难治性DTC的患者。这些患者已根据RECIST v1.1标准通过独立的放射学检查在过去13个月内证明了疾病进展，对RAI治疗无效，并且最多接受过一种抗血管生成治疗。大多数患者（96％）的ECOG为0-1时具有良好的表现状态，并且以前没有抗血管生成疗法（75％）。

　　几乎所有转移性疾病患者都有肺部受累。分层并接受抗血管生成治疗后，患者按2：1方式随机分为接受乐伐替尼24 mg的乐伐替尼治疗组每天和安慰剂组。根据疾病的进展，允许从安慰剂到开放标签的乐伐替尼交叉使用。 SELECT试验达到了根据RECIST v1.1标准评估的PFS改善的主要终点。

　　PFS中值从安慰剂组的3.6个月显着改善到乐伐替尼组的18.3个月，HR为0.21。在所有预定义的子组中都可以看到PFS的改善。 乐伐替尼治疗的患者中有64.8％的患者出现ORR。 1.5％的研究对象达到了完全缓解，而63％的患者达到了PR。中位反应时间为2个月。乐伐替尼的反应持续较长时间，有75％的反应者的客观反应持续时间超过9.4个月。尚未达到中位操作系统。最常见的3级或以上AE是高血压（42％），蛋白尿（10％），体重减轻（10％）和腹泻（8％）。其他较不常见但严重的AE包括心力衰竭，血栓栓塞，肝肾功能衰竭，肠穿孔和QT延长。 82％的患者需要中断剂量，剂量减少67％，停药14％。如果您有需要购买仿制药版本的乐伐替尼，可以添加下方微信。