奥希替尼9291有令人深刻的抗肿瘤活性

　　尽管奥希替尼（9291）在表皮生长因子受体（EGFR）T790M阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中具有令人印象深刻的抗肿瘤活性，但仍有30-40％的患者显示出有限的反应。因此，需要鉴定能够准确预测对奥希替尼治疗的反应的生物标志物。在这项研究中，纳入了54例接受奥希替尼治疗之前靶向循环肿瘤DNA下一代测序且已知T790M阳性的患者。我们调查了基线循环肿瘤DNA衍生的生物标志物对奥希替尼治疗的预测价值。

　　结果：基线最大体细胞等位基因频率（MSAF）水平与奥希替尼治疗的客观缓解率（ORR）（P = 0.886）和无进展生存期（PFS）（P = 0.370）不相关。发现T790M相对突变纯度（RMP，此处定义为T790M AF与MSAF的比率）四分位数与ORR（趋势P= 0.002）和PFS（趋势P= 0.006）显着相关，且临界值为0.24确定了两个不同的预后组[低T790M RMP的危险比（HR）= 0.36，95％置信区间（CI）0.18-0.72，P = 0.004）。

　　此外，尽管T790M相对突变丰度（RMA，定义为T790M AF / EGFR驱动程序AF）四分位数与ORR无关（趋势的P= 0.063），临界值0.30还确定了两个不同的预后组（对于低T790M RMA，HR = 0.43，95％CI 0.22-0.85，P = 0.015）。但是，在多变量分析中， 与T790M RMA（HR = 0.71，95％CI 0.31–1.61，P = 0.409）相比，T790M RMP分组显示出更好的预测值（HR = 0.46，95％CI 0.20–1.05，P= 0.066）。 此外，作为连续协变量的T790M RMP独立预测PFS（HR = 0.15，95％CI 0.03-0.79，P = 0.025），而T790M RMA并非如此（HR = 1.14，95％CI 0.49-2.66，P = 0.766） 。外部验证队列进一步证实，T790M RMP与奥西替尼治疗的PFS显着相关。

　　结论：这项研究确定了T790M RMP在接受奥希替尼治疗的NSCLC患者中的独立预测作用。

　　第三代表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）奥西替尼是目前治疗晚期EGFR阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的患者的标准治疗，该患者在接受较早一代TKIs后获得了T790M突变治疗。与铂培美曲塞化疗相比，奥希替尼显着提高了NSCLC患者的客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS）。尽管奥希替尼的令人印象深刻的抗肿瘤活性，30-40％的患者仍显示有限的响应。

　　因此，迫切需要鉴定能够准确预测接受奥希替尼治疗的NSCLC患者的治疗反应的生物标志物。目前，患者肿瘤内T790M阳性克隆的比例可作为奥希替尼治疗结果的预测生物标志物。一些现有的研究已经表明，T790M突变的相对丰度（RMA），其如T790M等位基因级分（AF）/ EGFR驱动AF计算的定量，与第三代EGFR TKI的疗效相关。但是，没有研究表明T790M RMA是对奥希替尼反应的独立预测因子。此外，越来越多的证据表明EGFR突变型NSCLC并非单一致癌基因疾病，并且可以在相同的肿瘤存在两个EGFR突变和野生型肿瘤细胞。考虑到并不是每个癌细胞都有EGFR驱动突变，因此T790M RMA值不能准确代表给定患者中T790M突变细胞的比例。微信扫描下方二维码了解更多：