1例IV期非小细胞肺癌(NSCLC)患者，EGFR突变阳性，一线治疗给予吉非替尼靶向治疗，并予第1胸椎及附件转移瘤、右肩胛骨转移瘤姑息性放疗，PFS为19个月；二线治疗继续口服吉非替尼，并予左肺肿块姑息性放疗，PFS为15个月；三线治疗予口服奥希替尼，左上颌骨移瘤姑息性放疗，脑转移瘤咖玛刀， PFS为6.5个月；四线治疗继续口服泰瑞沙奥希替尼，脑转移瘤咖玛刀治疗，PFS为15.5个月；五线治疗继续口服奥希替尼，目前已有4个月，仍在随访中。奥希替尼对于出现T790M突变患者的治疗，有着稳定的疗效。
非小细胞肺癌占肺癌总发病率的80%，且有逐年上升的趋势。奥希替尼属于第3代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)，对EGFR T790M耐药突变和敏感突变均有显著的亲和性，目前已批准上市，并在临床应用中取得了良好的疗效。
目前已有临床试验研究[12]证实：在EGFR突变阳性的患者中，一线使用EGFR-TKIs(吉非替尼、埃克替尼、阿法替尼等)口服治疗，与传统的含铂双药化疗(培美曲塞加顺铂)对比，其客观缓解率(ORR)及无进展生存期都有了显著提高。但是大多数患者在服用初始一线的EGFR-TKIs治疗9-11个月时出现耐药，成为制约患者治疗效果的重要因素。目前已知的耐药原因中，2/3 都是由于20号外显子的790位点发生了突变，故又称T790M突变[13]。基于此，三代的TKIs奥希替尼应运而生。
一项临床研究结果表明：与含铂双药化疗相比，在经过一线EGFR-TKIs治疗后进展的T790M阳性的晚期肺腺癌患者中，奥希替尼具有显著的疗效，其客观缓解率达到71%。本例肺腺癌晚期患者在采用一代EGFR-TKIs治疗失败后，改用奥希替尼治疗，获得了良好的疗效，为奥希替尼的临床运用提供了依据。
目前在肺癌的治疗中，EGFR是研究最成熟的靶点。在EGFR突变阳性的患者中，早期及时一线使用EGFR-TKIs治疗，有效率为55.0%-82.9%，无进展生存期可为9.2-11.3 个月。各代EGFR-TKI s 在临床的广泛使用，使得敏感突变的患者的生存期从不足1 年延长到了3 年。
本例患者肺穿刺病理诊断为肺腺癌，基因学检测结果提示第21外显子突变阳性，立即予以选择一代TKIs吉非替尼250 mg口服初始及维持治疗。在服用期间，患者表现出良好的耐受性及依从性，同时多次随访也提示患者肺部病灶进行性缩小，一线、二线予吉非替尼治疗，总的无进展生存期为33个月，后患者出现获得性耐药，表现为脑转移、上颌骨转移。腺癌患者转移出现早，部位多。
有报道指出：突变位点可以增强核因子κB(NF-κB)和AP-1转录因子的活性，从而增强某些致癌基因的表达，促进基质金属蛋白酶-3(MMP-3)的活性，促进肿瘤的发生发展和远处转移。
本例患者诊断为肺腺癌时已发现有骨转移，符合其特点；而后患者出现获得性耐药，鉴于一代TKIs 获得性耐药的2/3原因都归因于T790M突变，我们根据指南建议及患者意愿，检测了患者血液标本中循环肿瘤DNA的T790M突变情况，幸运的是患者突变阳性，故立即选用第3代靶向药物奥希替尼80mg口服治疗。
EGFR获得性耐药的主要机制有T790M突变、MET扩增、PIK3CA突变、KRAS突变，其中T790M突变首次被发现是在2005年，约占2/3 。耐药的原因是20号外显子中第790氨基酸位点由苏氨酸(T)突变为甲硫氨酸(M)，蛋白结构改变形成空间位阻，改变了EGFR激酶区ATP的亲和性，导致吉非替尼、厄洛替尼等EGFR-TKIs类小分子药物不能有效阻断EGFR活化信号，从而失去对肿瘤细胞杀伤作用。相比其他突变，T790M突变患者有更好的预后，病程发展的速度更慢[2]。
泰瑞沙奥希替尼作为目前唯一批准的3代TKIs，其丙烯酰胺基与EGFR基因催化域ATP结合位点边缘的C797形成共价结合，从而与特定的EGFR突变形式(L858R，19Del和含有T790M的双突变)进行不可逆结合，从而抑制癌细胞的增殖。
本例患者服用泰瑞沙奥希替尼后表现为良好的疗效和耐受性，肺内病灶稳定，脑转移瘤局部进展，予脑伽马刀治疗。目前患者还在继续服用泰瑞沙奥希替尼及门诊随访中，未见明显不良反应。
回顾本例病例，该患者从确诊为晚期肺癌到现在已有5年，期间经历了靶向治疗、放疗以及伽马刀治疗，目前身体状况尚可。在患者初始一代TKIs耐药出现后，我们立即予以行耐药检测，同时根据检测结果果断选择第3代TKIs奥希替尼，取得了明显的临床疗效，延长了患者的生存期。
因此，在强调肿瘤精准治疗及个体化治疗的时代下，早期及时将临床、病理和分子诊断学技术联合起来对患者治疗进行全程管理，可以为晚期非小细胞肺癌患者的治疗提供强有力的保障。微信扫描下方二维码了解更多：
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