奥希替尼/泰瑞沙暴露对共剂量化合物的最大影响

　　PBPK模拟中利福平和伊曲康唑对奥希替尼（泰瑞沙）暴露影响的模拟AUC变化曲线如图22和表2所示。奥希替尼对辛伐他汀和瑞舒伐他汀暴露的影响如图33和图23所示。补充图S3显示了覆盖有观察到的相互作用数据的受害药物的预测PK曲线。口服多次伊曲康唑，OH-伊曲康唑和利福平后口服的模拟PK曲线与相似临床研究中观察到的文献数据一致。且未与利福平和伊曲康唑合用时与观察到的数据一致在伊曲康唑研究的观察到的数据的1.5倍之内，在利福平的观察到的数据的1.7倍之内。

　　奥希替尼PBPK模型，也用于预测中度和弱CYP3A诱导剂，依非韦伦600mg或地塞米松8mg每天一次的潜在DDI。该模型预测，考虑到依非韦伦对肝和肠道CYP3A代谢的诱导作用，奥希替尼AUC将降低42％，但地塞米松未预测诱导作用。模拟的DDI总结为森林图44中的曲线图。前瞻性模拟表明，与中度和弱度CYP3A诱导剂共同给药时无需调整剂量。

　　表3显示了与强效CYP3A诱导剂共同给药时奥希替尼潜在剂量调整的模拟结果，并显示160 mg剂量与强诱导剂的奥希替尼与单独使用80mg奥希替尼的暴露相似。 基于药物，系统特定参数和研究特定信息开发了PBPK模型，随后使用可用的DDI临床数据进行验证，并将其用于无临床数据的奥希替尼-药物组合的前瞻性预测。奥希替尼被多种CYP同工酶代谢，相对贡献最大，为CYP3A（54％）。另外，在人肝细胞中观察到与谷胱甘肽的直接结合，这是次要的代谢途径。体外研究表明，奥希替尼是一种弱CYP3A诱导剂，一种弱CYP3A4可逆抑制剂和BCRP转运蛋白。

　　体外研究表明，奥希替尼是人类药物外流转运蛋白P-糖蛋白（P-gp）和BCRP的底物。然而，外排过程可能在治疗剂量下饱和，因此，不太可能具有临床意义。 对肿瘤患者进行了四项临床DDI研究，以了解奥希替尼既是受害者又是犯罪者药物的临床意义。每天口服奥希替尼可导致大约三倍的蓄积，并在连续15天给药后达到稳态暴露。在多次剂量的奥希替尼治疗后进行了临床DDI研究和PBPK模拟，以了解奥希替尼暴露对共剂量化合物的最大影响。 奥希替尼PBPK模型已使用一种机械方法进行了严格定义，该模型可预测在观察到的单药临床数据的1.1倍范围内单独给药的奥希替尼片剂的体内血浆浓度分布。

　　已开发的PBPK模型似乎适用于评估奥希替尼和CYP3A介导的DDI的药物相互作用的程度。奥希替尼的血浆峰值浓度在小时的中位Tmax达到。使用估计的Peff，人为0.19×10−4 cm/的价值。 用fm，CYP优化验证PBPK模型是证明剂量推荐或替代DDI研究合理的重要步骤。体外表型数据和临床DDI数据均可用于评估受害药物的fm值的稳健性。

　　奥希替尼的体外表型数据显示fm，CYP3A为0.54。在奥希替尼PBPK模型中使用体外fm，估计伊曲康唑的AUC增加1.79倍，而观察到的比率是1.24倍。利福平估计的AUC减少量为0.36倍，而观察到的比率为0.22倍。预测的AUC或Cmax比率与观察到的比率之比在1.7倍之内，表明模型预测的和观察到的临床DDI效果之间存在合理的一致性。伊曲康唑对DDI的轻微高估和利福平的低估可能是由于多种因素引起的，但不限于此现在奥希替尼的效果也是非常不错，如果您有需要购买仿制药版本的奥希替尼，可以添加下方微信。