奥西替尼/奥希替尼是更好的选择

　　非小细胞肺癌（NSCLC）是肿瘤医学中最有效的精确医学模型之一。根据肿瘤的分子特征选择最适合患者的疗法，示意性地分布在免疫原性和致癌成瘾之间。对于这最后一个概念，采用表皮生长因子受体（EGFR）的晚期NSCLC）突变是最具说明性的模型之一。EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）是这类肿瘤的治疗骨干。第三代TKI 奥希替尼（奥西替尼）的最新开发已成为治疗NSCLC患者的新一步。在本文中，我们首先回顾了奥西替尼的临床发展并强调了其疗效结果。

　　如果患者患有EGFR突变的NSCLC，在EGFR-TKI后进展并在大多数情况下表达T790M突变，则符合条件。最初，患者以典型的I期计划入组，起始剂量为20毫克，增加一倍至240毫克。总体而言，共治疗了31名患者，每种剂量水平分别为20 mg，40 mg，80 mg，160 mg的6名患者和240 mg的7名患者。该协议预期在客观响应的情况下，每个亚组的扩展队列。

　　因此，最初的5个研究对象扩大到总共222名患者。在EGFR62％（138/222）的患者通过肿瘤组织活检检测到T790M突变。分别有62例（28％）和22例（10％）未检测到或未知。EGFRT790M疾病控制率很高（95％），PFS中位数为9.6个月的患者，ORR为61％。T790M突变的缺失导致ORR较低，疾病控制率（DCR）为61％，PFS中位数为2.8个月，为21％。根据这些数据，AURA研究的II期扩展筛选了401例EGFR突变型NSCLC在第一代或第二代EGFR-TKIs后进展的患者。从327个组织样本中，有207例T790M突变呈阳性，最后201例患者以80毫克的推荐剂量接受了奥西替尼治疗。疗效结果接近于第一阶段数据，ORR为62％，第二和第三线或更高（62％和61％）之间无差异，DCR为90％。中位PFS为12.3个月。

　　尽管外显子19缺失和L858R的患者之间的ORR是闭合的（分别为64％和57％），但在第一个亚组中，中位PFS似乎好一点，分别为12.5个月和9.6个月。AURA 2是一项多中心2期研究，涉及与先前研究相同的入选标准：筛选了472例患者，其中210例接受了奥西替尼治疗。可评估响应的人群的ORR为70％（n = 199）。EGFR同时发生的肿瘤患者外显子19缺失的客观应答率比EGFRL858R突变者高，分别为77％和59％。中位PFS为9.9个月，中位缓解时间为11.4个月。在二线及以后一线治疗中使用奥西替尼的处方不会影响ORR（73％和69％）。

　　据报道，两项研究均进行了长期随访，得出AURA延长的中位OS为24.3个月，AURA 2的中位OS为28.3个月。在两项研究的汇总分析中，外显子患者的中位OS明显更高与L858R突变相比，有19个缺失，分别为29.1和21.4个月。相同的汇总数据还证实了奥西替尼在脑转移中具有强大而持久的功效。共有128位患者被纳入中枢神经病变（CNS），78位不可测量和50位可测量。CNS ORR为54％（27/50），DCR为92％。如BLOOM研究和AURA研究的汇总分析所示，在患有软脑膜转移的患者亚组中也观察到了奥西替尼的疗效。AURA计划由一项随机的3期研究AURA3完成，该研究比较了419例EGFR突变的NSCLC患者中的奥西替尼与铂+培美曲塞，在EGFR-TKI后进展并表达T790M突变。药效参数优于口服药物的ORR（71％对31％）和中位PFS [10.1对4.4个月（HR 0.30； 95％CI，0.23至0.41）]，OS中位数[26.8对22.5]个月（HR 0.87； 95％CI：0.67-1.12）]。

　　根据FLAURA的所有这些相关参数，奥西替尼可被视为更佳选择。与第一代TKI相比，该药具有非常好的安全性，这一点得到了加强：3-4级皮疹，分别为1％和7％；3-4级腹泻2％对2％；甲沟炎为1％对1％。诊断时脑转移（BM）的存在是首先促进使用奥西替尼的另一点。FLAURA在奥西替尼组招募了61名（22％）BM患者。吉非替尼或厄洛替尼组中有67（24％）。对于该人群（未包括入选者），奥西替尼未达到中位颅内PFS，第一代TKI则限制在13.9个月内（HR 0.48，95％CI：0.26-0.86）。此外，使用奥西替尼在12个月时发生CNS完全进展的风险为8％，而吉非替尼或厄洛替尼为24％。在包括在FLAURA研究中的所有患者中，奥西替尼显着降低了CNS进展（奥西替尼组为6％，第一代TKI组为15％）。总体而言，在奥西替尼和第一代TKI组中，BM患者的中位PFS分别为15.2和9.6个月（HR 0.47，95％CI：0.30–0.74）。在这个116例BM患者的亚组中，OS的HR为0.83（0.53-1.30）。

　　还可以根据EGFR突变的类型L858R和Del19探索FLAURA研究的结果。对于L858R突变，益处的程度似乎不太明显。外显子19缺失（HR 0.43，95CI：0.32-0.56）患者的中位PFS为21.4个月（奥西替尼）与11.0个月（gefitinib或厄洛替尼）（HR 0.43，95CI：0.32-0.56）和14.5个月vs 9.5个月（外显子21 L858R突变患者（HR 0.51， 95CI：0.36-0.71）。中位OS更为显着，相比于L858R突变（HR 1.00，95％CI：0.71-1.40），中位OS显着优于奥西替尼治疗外显子19缺失（HR 0.68，95％CI：0.51-0.90）。该亚组分析未解决L858R EGFR突变的晚期NSCLC的多系策略问题。

　　在罕见的EGFR突变患者中出现了奥西替尼作用的问题。奥西替尼对36名罕见EGFR突变的患者进行了多中心2期研究。中位PFS为9.5个月，其中7例（861.8％）L861Q患者，10例（52.6％）G719A / C / D / S / X突变和3例（37.5％）S861I发生PR。仅在临床病例报告中提到了EGFR外显子20插入患者对奥西替尼的反应。微信扫描下方二维码了解更多：