存在诱导剂的情况下增加AZD9291奥希替尼暴露程度

　　基于Cheeti等的肿瘤学虚拟人群被用于模拟。该人群是基于人口统计学的肿瘤学人群，包括α酸糖蛋白，人血清白蛋白和血细胞比容的变化。补充表S3显示了基于Cheeti等人的肿瘤学人群与健康志愿者人群之间的关键生理差异。根据临床研究设计进行了模拟，人口统计学与四个DDI研究的试验设计相匹配。食物对非小细胞肺癌患者的奥希替尼（AZD9291）的影响很小，并且在临床上不相关。

　　因此，所有模拟都在禁食状态下进行，以匹配体内DDI临床研究。 奥希替尼作为受害者药物：模拟与伊曲康唑和利福平的相互作用 在每天200 mg的伊曲康唑存在和不存在的情况下，模拟单剂量的奥希替尼暴露量。模拟的研究设计复制了临床研究D5160C00012.12。在模拟中，每12小时（第6至18天）每200个小时服用200毫克的伊曲康唑，单独或一次给药80毫克的奥希替尼第5天首次伊曲康唑给药后1小时（即第一次伊曲康唑给药后97小时）。 在每天不存在一次600 mg利福平的情况下，在稳定状态下模拟奥希替尼的暴露。用于模拟的研究设计复制了临床研究D5160C00013.12。

　　在模拟中，自24天起每24小时给予80mg的奥希替尼，并于21天后每24小时给予600 mg的利福平。第29天到第49天结束。在服用利福平的那一天，它与奥希替尼同时给药。在研究D5160C00013中，DDI的大小基于比较第28天和第49天的奥希替尼AUC0-t和Cmax。 奥希替尼作为作恶药：模拟与辛伐他汀和瑞舒伐他汀的相互作用辛伐他汀和瑞舒伐他汀的暴露是在每天一次80mg的奥希替尼多次给药的情况下进行的。模拟的研究设计复制了临床研究D5160C00014和D5160C00019.19.1。

　　在模拟中，每24小时给药80毫克的奥希替尼，持续30天，单独给药40毫克的辛伐他汀或瑞舒伐他汀20毫克，或当天给药奥希替尼29天。 最终的PBPK模型用于在存在弱至中度CYP3A诱导剂的情况下模拟奥希替尼PK谱的变化，该诱导剂在临床中通常与奥希替尼并用，如地塞米松和依非韦伦。地塞米松PBPK模型是内部开发的，并将模拟的PK参数与已发表的临床数据进行了比较14.此外，使用地塞米松和CYP3A底物casopitant之间的临床DDI研究进行的验证15显示出合理的可预测性。

　　在存在强CYP3A诱导剂的情况下，对奥希替尼作为受害药物进行PBPK模拟，以指导奥希替尼的剂量调整，以便在存在诱导剂的情况下增加奥希替尼的暴露程度，使其接近于没有诱导剂的情况。选择每天一次的奥希替尼剂量为160mg，研究设计与利福平DDI研究设计相同。辛伐他汀和瑞舒伐他汀对奥希替尼DDI进行模拟的受害人和作案者药物的输入参数以及试验设计。现在奥希替尼的效果也是非常不错，如果您有需要购买仿制药版本的奥希替尼，可以添加下方微信。