AZD9291奥希替尼对于人生理学药代动力学

　　这项研究的目的是使用体内和体外药代动力学（PK）参数，在Simcyp中建立基于奥希替尼的人生理学药代动力学（PBPK）模型。通过匹配在不同剂量方案下产生的临床PK血浆谱图验证了PBPK模型。然后使用该经过验证的PBPK模型评估CYP3A抑制剂和诱导剂对奥希替尼作为肿瘤患者受害药物的暴露的可能影响。 还研究了多次口服剂量的AZD9291奥希替尼与辛伐他汀或瑞舒伐他汀之间的潜在相互作用，以评估奥希替尼分别作为诱导者或抑制CYP3A和BCRP抑制剂的潜能，并确认PBPK模型对临床数据的可预测性。

　　最后，该模型被前瞻性地用于预测分别与中度和弱度CYP3A诱导剂和地塞米松相互作用的可能结果，并使用临床DDI数据和PBPK模型将当与强CYP3A诱导剂共同给药时告知奥希替尼的剂量调整基于评估。 结合理化参数，体外吸收，分布，代谢和排泄（ADME）研究的参数以及奥希替尼片剂的临床研究浓度时间数据，以建立生理学基于模型的虚拟肿瘤学人群中模拟Simcyp 148版中的奥希替尼暴露的模型。 PBPK模型开发中使用的关键输入参数的详细信息在“补充方法”中进行了描述。

　　使用Caco2细胞单层表观渗透率值为8.64×10-6 cm/s以及观察到的清除率（CLpo）预测的人肠有效渗透率的一阶吸收模型会导致不适合Cmax。因此，使用临床数据的参数估计方法通过拟合奥希替尼的个体受试者PK曲线来找到Peff，人和CLpo的适当值。特别是优化这两个值将使模型能够准确反映有关消除程度和吸收速率的可用临床数据。模型中使用的估计Peff，人为0.19×10-4 cm / s，CLpo为14.75 L/h。

　　在模型开发时，尚无静脉给药后的人PK数据，因此，使用Simcyp仿真器中的完整PBPK模型Rodgers和Rowland9方法预测了稳态时的分布量。在模拟器内预测的肠上皮细胞未结合分数值为0.00132。还通过敏感性分析研究了Fu，对奥希替尼暴露的影响。由于可获得口服给药后的人类数据，因此决定使用体内口服清除率作为Simcyp中总清除率（CLpo）的估计值。在单药治疗研究中观察到的估计的体内口服清除率14.75L/h，用于通过逆行法确定奥希替尼的代谢清除率。显示了通过逆行方法估算的每种CYP同工酶的固有代谢清除率值。

　　在所有研究中均测定了血浆中奥希替尼的两种活性循环代谢产物。两种代谢物主要通过CYP3A形成，并且似乎也通过CYP3A代谢。由于这些代谢产物中的每一种均占药物相关暴露总量的10％以下，因此根据监管指南未在DDI预测模型中考虑它们奥希替尼PBPK模型包括Ki（半最大抑制浓度; Ki == IC50 / 2），用于竞争性抑制CYP2C8（11.4 μM）和CYP3A4 / 5（2.55 μM）。由于对CYP3A4或CYP3A5的抑制没有区别，因此两种同工型均使用相同的值。尽管没有预期的时间依赖性CYP3A抑制作用对奥希替尼的风险，但该模型中的Ki（与半数最大灭活速率有关的浓度）值为1,090 μM，酶灭活速率（Kinact）值为3.7 h-1确保可用数据的完整性。 CYP3A诱导数据参数Indmax和IndC50不能估计来自三批人类肝细胞，因为在高于3.3 μM的测试浓度下，体外细胞毒性。现在奥希替尼的效果也是非常不错，如果您有需要购买仿制药版本的奥希替尼，可以添加下方微信。