AZD9291奥希替尼药物作用的开发验证和预测

　　奥希替尼(AZD9291)是一种有效的，高选择性，不可逆的表皮生长因子受体（EGFR）和T790M耐药性突变抑制剂。体外代谢数据表明，奥希替尼是细胞色素P450（CYP）3A4 / 5的底物，CYP3A的弱诱导剂和乳腺癌抗性蛋白（BCRP）的抑制剂。结合肿瘤患者中奥希替尼的体外数据，临床药代动力学数据和药物相互作用（DDI）数据，建立了基于生理学的药代动力学（PBPK）模型并验证了奥希替尼的DDI数据。

　　该模型预测了观察到的奥希替尼单药治疗浓度分布在1.1倍以内，并与观察到的血浆峰值浓度（Cmax）和曲线下面积（AUC）的DDI比变化共同显示出良好的可预测性（1.7倍内）与利福平，伊曲康唑和辛伐他汀联用，但与瑞舒伐他汀联用。根据观察到的临床数据和PBPK模拟，当与强效CYP3A诱导剂一起给药时，奥希替尼的推荐剂量为每天一次160mg。 PBPK模型提示中度和弱CYP3A诱导剂无剂量调整。奥希替尼是一种高度选择性，有效，可口服生物利用的小分子。

　　它是已被EGFR酪氨酸激酶抑制剂突变的表皮生长因子受体（EGFR）和具有T790M耐药性突变的EGFR的不可逆抑制剂。奥希替尼已获得美国食品和药物管理局的批准。 和欧洲药品管理局3用于治疗转移性EGFR T790M突变阳性的非小细胞肺癌患者。

　　在肿瘤患者中，奥希替尼缓慢吸收，最大血浆浓度（Tmax）的中位数时间为6小时，口服清除率为14.2L / h，分布体积为997 L，终末半衰期约为48 4口服20到240 mg单剂量后，奥希替尼的平均峰值水平（Cmax）和曲线下面积（AUC）值呈剂量比例增加。连续给药15天后，观察到稳态积累了三倍。 体外数据表明，对奥希替尼代谢的最大贡献是细胞色素P450 3A，而肾清除率的贡献较小。补充图S1中显示了奥希替尼的代谢和处置途径的详细信息。 奥希替尼可能与可显着抑制或诱导CYP3A的药物发生相互作用5，因此，进行了使用强抑制剂和强诱导剂的临床研究。

　　此外，由于奥希替尼在体外也是CYP3A的弱诱导剂，因此需要考虑其可能引起其他CYP3A底物的暴露变化的可能性，尤其是当其以多剂量给药时。此外，来自体外转运蛋白实验的数据以及基本的静态药物-药物相互作用（DDI）分析（补充表S1）表明，奥希替尼有可能成为乳腺癌抵抗蛋白（BCRP）的抑制剂，但可能性不大用于有机阴离子转运多肽和有机阳离子转运蛋白。因此，进行了一项临床研究，以了解奥希替尼对BCRP底物瑞舒伐他汀暴露的影响。 进行了四项临床DDI研究，以告知奥希替尼的当前标签。

　　作为受害药物，与伊曲康唑合用时观察到最小的CYP3A依赖性相互作用，而与利福平合用时观察到暴露显着减少。 DDI与利福平的研究结果表明，与强效CYP3A诱导剂共同给药时，建议调整奥希替尼的剂量。作为一种犯罪药物，奥希替尼似乎对CYP3A底物辛伐他汀的影响微乎其微，甚至没有，而对BCRP底物瑞舒伐他汀的影响则中等。