奥希替尼/泰瑞沙的暴露变化小于两倍不会改变其获益风险比

　　使用已知的CYP3A底物辛伐他汀进行了临床研究D5160C00014。使用PBPK模型进行辛伐他汀DDI模拟表明，CYP3A的净诱导，在观察数据的1.4倍以内。这种轻微的差异可能是由于缺乏对奥希替尼（泰瑞沙）的可靠Indmax和IndC50估计值。 使用已知的BCRP底物瑞舒伐他汀进行临床研究D5160C00019。这项研究表明罗苏伐他汀的Cmax比值增加了1.72倍，AUC变化了1.35倍。 PBPK动态模拟结果不能预测瑞舒伐他汀的相互作用程度。

　　Simcyp中这种低估的原因需要进一步评估。然而，恢复转运蛋白介导的相互作用的挑战已广为人知，并且已经观察到瑞舒伐他汀相互作用的恢复非常复杂，需要通过将BCRP Ki值降低约10倍26或优化Fu来建立适合目的的模型，肠道价值。使用较高的Fu，肠增加奥西替尼的肠细胞浓度可导致观察到的瑞舒伐他汀CmaxDDI比恢复良好。

　　gut值的增加对伊曲康唑研究产生了负面影响，其AUC比率被高估了五倍。 尚未进行研究中度或弱度CYP3A诱导剂（如依非韦伦或地塞米松）对奥希替尼暴露影响的临床研究。用中度诱导剂和80mg奥希替尼进行的基于PBPK模型的模拟表明，奥希替尼的几何平均Cmax比降低至0.58倍，几何平均AUC比降低到0.64倍。根据奥希替尼暴露-反应分析，奥希替尼的暴露变化小于两倍不会改变其获益风险比。在类似的多剂量药物相互作用模拟中，使用弱诱导剂（地塞米松）和80mg奥希替尼，存在对奥希替尼的暴露无影响。

　　在研究D5160C00014中与奥希替尼合用时，接受地塞米松治疗恶心和呕吐的患者的临床数据经过回顾性评估，证实了这一点。在该评估中，当与4mg q.d并用时，奥希替尼观察到的稳态曲线下面积（AUCss）为11,924nM.h。或8mg q.d.地塞米松剂量（n = 3），而在同一研究中未给予地塞米松的其他患者（n = 44）的AUCss为11,530 nM.h因此，临床数据并未提示与PBPK预测一致的地塞米松联合或不联合地塞米松给药的暴露情况有任何变化。由于主要目的是恢复利福平的值以推荐剂量调整，因此PBPK模型更适合该研究，同时仍保持其他DDI研究的适当预测。

　　进行敏感性分析以描绘CYP3A诱导剂最坏情况的DDI风险。 仅辛伐他汀（AUC）的PBPK预测值比研究D5160C00014中观察到的值低三到四倍。造成这种差异的原因之一可能是Simcyp版本14中提供的辛伐他汀化合物文件是使用健康受试者中观察到的临床数据而不是肿瘤患者开发的。在辛伐他汀化合物文件中可能未考虑癌症的某些人口统计学和生理学方面。此外，癌症患者中CYP表达水平的改变也可能导致这种差异。在我们的分析中，尽管使用了基于Cheeti等人的肿瘤学人群，但并未考虑到CYP表达水平的改变。

　　使用最近的虚拟肿瘤学人群解释了癌症患者CYP表达水平的变化，导致DDI比率与Cheeti等人6的相似。尽管在所有肿瘤学人群中辛伐他汀清除率均被低估，但在存在抑制剂的情况下，CYP3A4的贡献，逃避肠道新陈代谢的比例以及肠道和肝脏中活性酶的百分比与使用健康志愿者人群时的情况相似模拟。基于上述情况，使用该辛伐他汀化合物文件模拟的受试者内部DDI比例似乎是合理的。但是，与观察到的暴露相比，这种更低的模拟暴露可能需要进一步的研究。现在奥希替尼的效果也是非常不错，如果您有需要购买仿制药版本的奥希替尼，可以添加下方微信。