泰瑞沙/奥西替尼耐药后的MET扩增和EGFR突变

　　随着实践的改变和（泰瑞沙）奥西替尼用于一线治疗的批准，在这种情况下确定耐药机制非常重要，无论是在随后的治疗方案中选择最佳治疗方案，还是与奥西替尼联用，以防止出现这些疾病抵抗机制。

　　MET扩增的第一个迹象来自对参与FLAURA试验的患者的循环肿瘤DNA（ctDNA）的分析。在奥西替尼组的279例患者中，有91例患者在进展过程中收集了血浆，这些患者在基线时血浆中的激活性EGFR突变检测为阳性。通过下一代测序（NGS，Guardant Health； Guardant360 73基因组或Omni 500基因组）分析了ctDNA。常见的改变是MET（肝细胞生长因子（HGF）受体）基因的扩增（15％的病例）。由于假定基于血浆的技术比基于组织的技术具有更低的灵敏度来评估拷贝数变化，因此这种改变可能会更加频繁。确实，在最近的一份报告中，发现一线奥西替尼治疗的患者中有66％（n = 6/9）发生MET扩增。需要对更多患者进行分析才能更准确地表明这种改变的频率。这是正在进行的MELROSE试验的主要终点。

　　MET在许多器官的上皮细胞中表达，在其中它参与血管生成，细胞存活，侵袭和增殖的调节。配体HGF与其受体的结合激活了MET酪氨酸激酶，导致一系列下游信号的启动，包括Ras / Raf / MEK / ERK和PI3K / Akt途径的激活。在多种肿瘤中已经报道了40种激活MET突变。MET扩增已在NSCLC患者的基线进行了描述，并且被提议为对第一代和第二代EGFR TKI耐药的脱靶机制之一。

　　MET是一个有趣的目标，因为已经描述了几种抑制剂，并且正在临床试验中进行研究。SAVANNAH试验目前正在招募接受过奥西替尼治疗并表现出MET扩增（由FISH和/或NGS确定）或MET过表达（IHC）的患者。MET扩增的患者也可以纳入ORCHARD试验的一个队列中。在这两种情况下，患者均需使用奥西替尼和萨伏利替尼（AZD6094，HMPL-504，福立替尼）（一种有效且高度选择性的MET酪氨酸激酶小分子抑制剂）联合治疗。一个有趣积极的信号最近都来自阶段1b塔顿研究扩大同伙。48位局部晚期或转移性，MET扩增，EGFR的成年患者纳入EGFR TKI进展的突变阳性NSCLC。B组有138例患者（每天奥西替尼 80 mg和savolitinib 600或300 mg）。在66名患者（48％； 95％CI 39–56）中观察到客观的部分反应。在队列B1（先前接受过第三代EGFR TKI治疗的患者）中，缓解率为30％（20-43； 21/69患者）。

　　在FLAURA试验中还描述了获得性EGFR突变。在奥西替尼组中，没有证据显示获得性EGFRT790M，但在6例患者的血浆中检测到EGFRC797S突变（6/91； 7％）。在一项法国多中心回顾性研究中，在对奥西替尼的耐药机制分析中，Mehlman等人描述了在第一线治疗的3例患者中有2例存在C797S突变。

　　C797S突变最初描述于在奥西替尼上进展的EGFRT790M患者中。奥西替尼与突变型EGFR的ATP结合位点共价结合的半胱氨酸的取代说明了这种情况下其功效的丧失。当用于EGFRT790M患者时，由于这种耐药性突变，第一代或第二代EGFR TKI的疗效非常有限。

　　一线使用奥西替尼时，在没有T790M的情况下会出现C797S突变。已经开发出表达外显子19缺失和C797S突变的细胞系。这些细胞对另一种第三代EGFR TKI WZ4002有抗性，但对吉非替尼敏感，对afatinib敏感。这些体外数据支持这样的观念，即在一线奥西替尼治疗期间获得的具有C797S突变的患者可能会对第一代TKI产生反应。在ORCHARD试验的一项研究中，正在研究此类患者中的奥西替尼和gefitinib的组合。在小鼠模型中用厄洛替尼和阿法替尼描述了相似的结果。在使用奥西替尼治疗的患者中还描述了许多其他EGFR突变。与针对C797S突变所描述的相似，在细胞模型中发现其中一些突变对EGFR TKI有反应。

　　在体外，一线奥西替尼和厄洛替尼的组合可防止继发性EGFR突变的出现。在NCT031227171/2期临床试验中，正在研究奥西替尼联合吉非替尼对未使用EGFR抑制剂的晚期EGFR突变肺癌的客观缓解率。

　　除了这两个常见的耐药原因，在FLAURA试验中还检测到许多其他获得的耐药机制。微信扫描下方二维码了解更多：