获得性奥希替尼9291耐药

　　在EGFR突变型肺癌中，奥希替尼9291的进展越来越多，这在临床上是一个巨大的挑战。我们的研究旨在深入了解获得性抗奥希替尼的新机制。我们对患有疾病进展的肺癌患者的2个大型独立队列进行了基因组研究，这些患者使用不同的酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）。使用计算机模拟来研究选定的EGFR突变的结构机制。与1个相比ST-TKIs抗性基，EGFR突变C797S / G，L718Q / V，L792F / H在奥希替尼耐队列，其敏感性奥希替尼被成功地预测了显著更富集。

　　重要的是，共有14种低频EGFR在奥希替尼9291耐药组中仅或显着观察到突变，据预测有7种突变可显着降低EGFR与奥希替尼的结合亲和力（G796S，V802F，T725M，Q791L / H，P794S / R）。对两名奥希替尼治疗前样品的分析支持在治疗期间获得了EGFRV802F和G796S。另外，预计EGFRG796S对吉非替尼敏感。这项研究代表了迄今为止最大的现实数据，用于研究EGFR突变肺癌中的奥西替尼耐药性。

　　我们对奥希替尼9291耐药的NSCLC患者的早期研究揭示了L718和L792的EGFR继发突变，它们分别位于ATP结合位点的p环和铰链中。进一步的细胞实验证实，这两个突变都能够导致对奥西替尼的耐药性。然而，鉴于新的EGFR突变的持续出现及其极低的频率，实际上禁止使用体外和/或体内实验来预测药物敏感性。最近，采用计算机方法，例如炼金术中的自由能计算，对于携带罕见突变的患者，在精密医学中已变得很有前途。例如，Park等。成功应用热力学整合（TI）方法建立了网守突变对EGFR抑制剂选择性的作用。池村等。据报道，他们建立的基于分子动力学（MD）模拟的计算模型是自由能扰动（FEP）方法之一，以惊人的高一致性预测了EGFR外显子20插入突变对奥希替尼9291的各种敏感性。

　　在这项研究中，我们提供了基因组和结构方面的见解，涉及使用大量肺癌患者的奥希替尼9291耐药EGFR突变的新机制。鉴定了几种与耐药相关的罕见突变，包括T725M，Q791L / H和P794S / R。所有这些特征均具有<0.5％的低频特征。考虑到奥希替尼9291最近被批准作为转移性NSCLC的一线治疗，扩大使用量将不可避免地导致更多未被认识的耐药突变。最近的FLAURA试验回顾性分析可以证明这一点，该研究表明在研究的队列中只有7％的患者获得耐药性的患者中存在EGFRC797S 。此外，奥希替尼9291的耐药性状况基本上未知。我们的工作公开了在奥希替尼9291耐药患者中富集的一系列EGFR稀有突变，可在临床实践中提供指导。我们的研究结果还表明，在少数接受奥希替尼9291治疗的患者中，EGFRC797S作为显性突变可能与其他罕见突变（例如EGFRG796S和V802F）共存，这共同导致了耐药性。在本研究中观察到的EGFR罕见突变与C797S共存，表明对奥希替尼9291的耐药机制可能是异质的。

　　考虑到EGFR罕见突变的极低频率和新突变的连续出现，在临床环境中实际上禁止对药物敏感性进行实验评估。令人鼓舞的是，计算机技术可以提供替代解决方案。几项研究转向炼金自由能计算，如在精密医学FEP和TI，并证明了功率承载罕见突变患者。但是，极高的计算成本在很大程度上阻碍了实际使用，这需要超级计算机或集群的协助。相比之下，端点方法显示出在效率和准确性之间取得了良好的平衡。在目前的工作中，我们预测EGFRL718Q和L792F突变体均能够降低奥希替尼9291和Gefitinib的结合亲和力，并且L718Q对这两种药物的耐药性均高于L792F。这些结果与我们之前的实验结果相吻合，即与没有特定突变的EGFR相比，两种EGFR突变体（L718Q和L792F）均使两种药物的IC50值增加，并且L718Q的奥希替尼9291的IC50值要比L792F高得多。

　　值得注意的是，与EGFR WT相比，吉非替尼甚至更愿意与EGFR G796S结合，后者显示出对奥希替尼的耐药性，表明该耐药突变的潜在治疗策略。微信扫描下方二维码了解更多：