突变选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，如奥希替尼，是治疗EGFR突变型肺癌的活性药物。具体来说，这些药物可以克服T790M突变的影响，该突变介导对第一代和第二代EGFRTKI的耐药性，最近的临床试验记录了它们在EGFR突变肺癌患者中的有效性。尽管有很好的结果，但治疗效果受到获得性耐药发展的限制。本研究报道，在奥希替尼敏感细胞中，持续抑制EGFR，Src家族激酶(SFK)和局灶粘附激酶(FAK)维持AKT和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路。抑制MAPK通路或AKT通路均可增强奥希替尼的作用。SFK/FAK联合抑制在生长抑制、诱导细胞凋亡和延迟获得性耐药方面表现出最有效的效果。在奥希替尼耐药的egfr突变肿瘤细胞中扩增了SFK家族成员YES1，通过奥希替尼和SFK抑制剂联合治疗，可以克服其作用。总之，我们的数据表明，同时抑制SFK/FAK和EGFR可能是一种有前途的治疗EGFR突变型肺癌的策略。
表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)，如厄洛替尼、吉非替尼和阿法替尼，是携带体细胞EGFR突变的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的标准治疗方法。然而，对这些药物的获得性耐药常常发生在开始治疗一年后。在半数以上的病例中，疾病进展是由继发性EGFR“看门人”突变T790M介导的。
最近，突变选择性的第三代EGFRTKIs，如奥希替尼(AZD9291)和rociletinib(CO-1686)，已经开发出来，目标是克服t790m介导的耐药。除了增加对突变型EGFR的效力外，这些TKIs与第一代或第二代抑制剂相比毒性更小，因为它们“避免了”野生型EGFR。最近的临床研究表明，奥希替尼单一疗法引起61%的反应率和持久的效益在肺癌患者窝藏EGFRT790M突变，导致美国食品和药物管理局批准用于治疗晚期EGFR患者T790Mmutation-positive非小细胞肺癌。然而，与其他EGFRTKIs一样，奥希替尼的响应幅度和持续时间是可变的，耐药性不可避免地会产生，这表明单独靶向EGFR并不能获得长期利益。此外，尽管在EGFRTKI治疗期间，大多数肿瘤最初尺寸减小，但肿瘤通常会达到稳定状态，这意味着可能存在使肿瘤细胞耐受EGFR抑制剂的机制，甚至在EGFRTKI敏感的肿瘤中也是如此。
我们推测，在肿瘤细胞中活跃的其他信号通路可能会减弱奥希替尼的作用，从而限制其抗肿瘤活性。我们发现，即使在奥希替尼存在的情况下，通过AKT和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路的EGFR下游信号仍然活跃。在持续抑制EGFR的情况下，通过这些途径的持续信号转导似乎部分受到Src家族激酶(SFK)和黏着斑激酶(FAK)信号转导的调节。同时抑制EGFR、SFKs和FAK最有效地增强奥希替尼活性并抑制耐药性的发展。我们还发现SFKYES1的扩增导致了对奥西美替尼的耐药性。这些发现可能为egfr突变型肺癌患者提供新的治疗选择。
在本研究中，我们试图确定最有效的合理药物联合治疗，以延迟或预防奥西莫替尼获得性耐药。在我们的全kinnas筛选中，最热门的是MAPK和AKT通路的组成部分。我们的数据显示，在加入奥希替尼24-48小时后，通过这些途径的信号通路被持续或重新激活，从而减弱了这种药物的生长抑制作用。最近的研究也表明，MAPK信号通路诱导了对第三代EGFRTKIs的获得性耐药，包括WZ4002和奥希替尼。与我们的工作一致，这些研究表明WZ4002与MEK抑制剂trametinib联合使用对肿瘤细胞生长具有更深远的抑制作用。此外，我们发现，在EGFR持续抑制的情况下，AKT通路信号可持续传递，同时抑制EGFR和AKT通路可增强奥希替尼的作用。有趣的是，疗效与EGFR加MEK抑制的效果相当或更好。在之前的研究中，有报道称AKT通路再活化是WZ4002和曲美替尼联合治疗获得性耐药的机制，表明在EGFR持续抑制下，该通路可能在癌细胞存活中发挥重要作用。
尽管同时抑制EGFR和MAPK或AKT通路的效果很有希望，但这些通路在EGFR持续抑制的情况下是如何持续或重新激活的尚不清楚。对egfr突变细胞如何以及为什么会有早期下游信号重激活的详细机制的理解有望导致更好的治疗策略。为此，我们发现奥希替尼处理后SFKs和FAK的磷酸化水平增加。
SFKs和FAK可以相互作用，调节AKT和MAPK信号通路。达沙替尼靶向SFKs增强了奥希替尼的作用，导致效应信号更明显的衰减和更大的抑制细胞生长。SFKs和FAK也被发现可以通过整合素信号被激活。有趣的是，整合素αvβ3通过形成整合素-kras复合物与EGFRTKI耐药相关，而整合素靶向治疗目前正在临床试验中。
其他研究者此前报道了sfk靶向药物在肿瘤基因驱动的非小细胞肺癌中的潜在效用。Crystal等人在ALKTKI治疗进展患者建立的细胞培养中发现Src是ALKTKI耐药的常见介质。同样，Yoshida等报道达沙替尼可增强不可逆EGFRTKIs的抗肿瘤活性，包括突变选择性的WZ4002，在t790m介导的对厄洛替尼和吉非替尼耐药的细胞株中。此外，之前使用其他实体肿瘤模型(如乳腺癌和甲状腺癌)的研究表明，达沙替尼通过抑制SFK/FAK信号增强靶向治疗的效果。综上所述，这些研究支持SFKs和FAK是多种肿瘤类型中常见的肿瘤靶向治疗耐药介质的结论。
在一项II期临床试验中，EGFR突变型肺癌患者对厄洛替尼或吉非替尼获得耐药，对第一代EGFRTKI联合达沙替尼进行了评估。12名接受联合治疗的患者未观察到放射学反应，其中三分之二的患者T790M阳性。然而，我们不认为厄洛替尼足以抑制t790m诱导的获得性耐药或非t790m旁路诱导的获得性耐药中的EGFR信号转导。考虑到我们观察到达沙替尼单药治疗未增加细胞凋亡，当达沙替尼与有效的EGFR抑制联用时，它似乎是最有效的。有趣的是，最近在美国开展了一项奥希替尼联合达沙替尼治疗EGFRtki初治患者的I/II期临床试验。
最后，我们确定SFKYES1的扩增是奥希替尼体外耐药的潜在机制。此前的研究表明，在体外模型中，SFK信号通路激活导致EGFRTKIs固有或获得性耐药。此外，有报道称Src是EGFR突变型NSCLC中对EGFRTKIs固有抗性的机制。值得注意的是，在EGFRTKI耐药时，已在EGFR突变的NSCLC患者中检测到YES1扩增。这些数据表明，SFK信号通路可以减弱EGFRTKIs对EGFRtki敏感和耐药肿瘤细胞的作用。此外，这些数据表明，SFK介导的信号转导和耐药性可能通过整合素或遗传扩增事件等上游激活机制汇聚。这与MAPK通路耐药类似，有研究表明KRAS扩增、MAPK1扩增、BRAF突变等多种不同事件均可汇聚激活同一通路。
总之，我们发现抑制SFK/FAK、AKT或MAPK信号通路可增强奥希替尼的作用。此外，在egfr突变型肺癌的几种模型中，奥希替尼+dasatinib是最有效的联合治疗，这表明在临床环境中，这种联合治疗可能比单独使用奥希替尼（泰瑞沙）产生更持久的效果。总之，我们的研究为EGFR持续抑制下早期下游信号通路再激活提供了机制上的见解，并建议临床使用合理的联合疗法。我们的研究结果应该促使进一步研究将第三代EGFRTKIs和SFK/FAK抑制剂作为EGFR突变患者的联合治疗方法。详情请扫码咨询：
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