表皮生长因子受体T790M突变是奥希替尼9291疗效的重要预测因子

　　目的:　　

　　表皮生长因子受体(EGFR)T790M突变是奥希替尼疗效的重要预测因子。然而，对于T790M出现和治疗的不同时间的患者，它是如何工作的，我们知之甚少。　　

　　材料和方法:　　

　　回顾性入组并观察肿瘤中T790M突变阳性的晚期egfr突变肺腺癌患者，以确定奥希替尼治疗的结果。我们评估了患者特征与奥希替尼治疗的疗效之间的关系，特别是在T790M出现的时间和奥希替尼处方方面。　

　　结果:　　

　　共纳入91例患者，其中原发性14例(15.4%)，获得性T790M突变77例(84.6%)。客观有效率为60.9%，疾病控制率为85.1%。中位无进展生存期(PFS)和总生存期分别为11.5个月(95%置信区间[CI]，9.0-14.0)和30.4个月(95%CI，11.3-49.5)。原代和获得性T790M种群的应答率和PFS无显著差异。在获得性T790M亚组中，在T790M经重新活检证实后接受奥希替尼的患者的无进展生存期长于重新活检和奥希替尼处方之间插入治疗的患者(14.0个月[95%CI，9.0-18.9]vs.7.2个月[95%CI，3.7-10.8]；调整后的危险比，0.48[95%CI，0.24至0.98；p=0.043)。再次活检的时机不影响结果。　　

　　结论:　　

　　奥希替尼在再次活检后介入治疗，但T790M出现的时间不影响治疗结果。我们建议在组织活检证实T790M突变后开始奥希替尼治疗为佳。　

　　egfr靶向治疗的成功，开启了肺癌精准治疗的新纪元。到目前为止，个体化治疗已经朝着肺癌基因型进化的方向发展，因为最常见的耐药机制，T790M突变，可以通过第三代EGFR-TKI治疗克服。在第一代或第二代EGFR-TKI后进展的患者中，T790M不仅是耐药机制，而且是奥希替尼后续治疗的重要生物标志物。　　

　　在我们的研究中，奥希替尼治疗t790m阳性患者的结果与既往临床试验的结果相比较。然而，值得注意的是，我们的队列完全由亚裔患者组成，他们接受了更重的治疗，并且有更高的脑转移和不良状态的受试者的患病率。我们的结果表明，即使在靶向治疗的情况下，ECOGPS仍然是一个重要的预后因素。此外，我们的研究结果表明，治疗时间，而不是T790M出现的时间，可能会显著影响奥希替尼治疗的疗效。　　

　　由于以往的临床试验集中在egfr-tki预处理的T790M阳性患者身上，关于奥希替尼对原发性T790M患者的疗效了解甚少。Hata等的研究表明，T790M既可能存在于耐药细胞中，也可能由耐药细胞进化而来，不同的机制可能导致不同的治疗效果。其中，预先存在T790M的肿瘤可能对第三代EGFR-TKI更敏感。　　

　　在本研究中，14例原发性T790M患者。在未接受治疗的肿瘤标本中(4例为19Del，10例为L858R)，所有患者均伴有致敏和T790M突变。尽管总体疗效与获得性T790M患者相似，但我们观察到原发性T790M患者有延长无进展生存期的趋势(p=0.093)，其中11例患者在数据截止时仍在继续接受奥希替尼治疗。因此，我们建议奥希替尼可能至少对原发性T790M患者提供类似的好处。为了明确奥希替尼在t7.9亿初发人群中的真正疗效，需要更长的随访时间和招募更多患者的前瞻性研究。　　

　　由于既往研究表明，原发性和获得性T790M突变对伴随突变伙伴的偏好不同，预后意义不同，发病机制可能也不同，它们可能代表两种不同的实体。我们对获得的T790M群体进行了亚组分析。我们之前的研究表明，T790M不仅可以在EGFR-TKI进展时或在再次活检时继续进行EGFR-TKI治疗时确诊，也可以在EGFR-TKI进展后进行插入治疗的患者中确诊；在此，我们进一步证明重新活检时间并不影响奥西替尼的疗效。　　

　　结果与AURA和AURA2研究相似，表明奥希替尼在不同最后治疗方案的亚组间疗效一致，其中确定了T790M。上述数据提示，T790M本身可能具有显著的致瘤活性；因此，无论何时检测到它，患者都可以从抗t790m治疗中获益。对于EGFR-TKI进展期间没有合适病变进行再次活检的患者，在随后的治疗疗程中，应考虑尝试进行再次活检。　　

　　AURA和AURA2研究都纳入了最后一次治疗进展后检测到T790M阳性的患者。ASTRIS(AZD-9291治疗晚期/转移性EGFRT790M突变NSCLC的现实治疗研究，NCT02474355)是一项正在进行的III期研究，旨在评估奥希替尼在现实世界环境中的有效性和安全性。但是，只有在最后一次治疗进展后确认的T790M突变才被接受参与。　　

　　在本研究中，我们进一步分析了再次活检与奥希替尼处方之间的间隔时间，发现其他系统治疗的插入时间和间隔时间的长短影响了后续奥希替尼治疗的结果。虽然ORR和DCR在治疗时机分析上没有统计学意义，但夹层治疗或重新活检后6个月开始治疗的患者无进展生存期明显较短。Maemondo等人在一项随机III期研究中比较了吉非替尼和化疗对egfr突变型NSCLC患者的疗效，证明吉非替尼一线和二线设置的ORR分别为73.7%和58.5%。Sugio等人在II期研究中也观察到了类似的结果，总体人群的无进展生存期(PFS)为7.1个月，短于纯治疗初治人群中观察到的无进展生存期。　　

　　此外，在ALK突变的情况下，未治疗人群和化疗难治性人群对克唑替尼的疗效存在差异(PFS分别为10.9个月vs7.7个月)。这些结果表明，各处理之间存在着复杂的相互作用。因为敏化表皮生长因子受体突变和T790M频率是动态的和将减少EGFR-TKI后的有效治疗进展使用定量方法，T790M水平奥希替尼处方的时候可能不同或没有插入患者的治疗，这就可以解释，至少在一定程度上截然不同的结果。癌症在治疗过程中演变的潜在机制需要进一步的研究。因此，我们建议在T790M再次活检确诊后，最好开始奥希替尼治疗。　　

　　血浆ctDNA液体活检是一种更方便、风险更低的获取肿瘤基因信息的替代方法。与致敏突变相比，血浆中T790M的检测与的敏感性和特异性较低相关，这导致奥希替尼治疗的不同结果。因此，为了避免潜在的混杂变量，我们没有纳入仅在血浆中检测到T790M突变的患者。我们之前的研究表明，动态血浆EGFR突变状态可作为EGFR-tki治疗的独立预后预测指标。理论上，该概念也可应用于T790M检测和奥希替尼治疗。临床应用需要建立更好的液体活检平台。　　

　　本研究的主要局限性是本研究的回顾性。虽然数据是回顾性收集的，但我们试图确保患者特征的有效性，以及治疗过程与结果测量之间的相关性。原发性t7.9亿占研究队列的15.4%，但这并不能代表整个人群的真实患病率。在我们的研究和临床试验中，涉及T790M罕见突变的病例数量有限]；因此，奥希替尼在这一亚组中的疗效尚不清楚。此外，还需要进一步研究T790M突变在肺癌治疗过程中的动力学和发病机制。　　

　　总之，原发性T790M患者也可以从奥希替尼治疗中获益，其疗效至少与获得性T790M相似。我们对获得性T790M患者的分析结果表明，治疗的时间，而不是重新活检的时间，影响了奥希替尼(9291)治疗的结果。详情请扫码咨询：