乐伐替尼(E7080)联合依维莫司治肾癌

　　肾细胞癌（RCC）占成人所有癌症的2％–3％，其发病机理主要与细胞对缺氧反应的改变有关。乐伐替尼（E7080）是一种新型的多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），与雷帕霉素（mTOR）抑制剂依维莫司的哺乳动物靶点组合，可作为转移性RCC（mRCC）的治疗选择。本文的目的是回顾有关乐伐替尼联合依维莫司治疗mRCC的证据。

　　I期研究支持乐伐替尼在mRCC中的临床活性。一项随机，II期，开放标签，多中心试验表明，先行TKI治疗后，乐伐替尼加依维莫司联合治疗对进行性mRCC的患者具有临床疗效。与单药依维莫司相比，联合治疗的中位无进展生存期提高了9个月，实验方案的总缓解率为43％。乐伐替尼加依维莫司的毒性似乎比单药乐伐替尼低，但毒性比单药依维莫司高。71％的患者发生3-4级不良事件。目前，在先前用TKI治疗失败后，乐伐替尼加依维莫司已获得美国食品和药物管理局的批准，可用于mRCC。

　　结论：乐伐替尼加依维莫司的联合治疗可能是mRCC患者二线治疗的有前途的选择。根据II期试验的结果，可以推测出该联合疗法可能适用于疾病负担高或症状强烈的患者。

　　乐伐替尼是一种新型有效的多靶点TKI，可通过抑制VEGFR-1，VEGFR-2，VEGFR-3，PDGFR-β，RET，c-KIT和成纤维细胞生长因子受体（FGFR）1-4发挥作用。后者被认为对RCC中的VEGF抑制剂具有抗性。乐伐替尼与依维莫司合用的临床前数据已有报道。Matsumi等人研究了这些药物在人RCC异种移植小鼠模型中组合使用的机理：依维莫司显示出抗增殖作用，而乐伐替尼显示出抗血管生成特性。

　　在这项研究中，通过肿瘤的微血管密度（MVD）评估了肿瘤的血管生成。乐伐替尼单药治疗可持续降低A-498异种移植物中的MVD，而依维莫司单药治疗则不能。在相同的异种移植模型中，两种药物的组合提高了抗肿瘤活性，表明两种不同的作用机制具有协同作用。

　　显而易见的是，通过将乐伐替尼加依维莫司联合使用可靶向肿瘤细胞生长和血管生成，可增强抗肿瘤活性。

　　乐伐替尼口服。浓度的最高峰（Cmax）在给药后3小时内达到，并且随着剂量的增加呈线性增加，这是在两项I期剂量递增研究中观察到的，该研究调查了递增剂量为0.2 mg至32 mg的药物的药代动力学每天0.5 mg出价至20 mg出价。每天多次给药后未观察到积累。

　　在与充足的肾和肝功能的受试者，C最大和（如通过区域的曲线[AUC]下测得）的全身性暴露不禁食条件下会发生变化（AUC比率进料/禁食1.00 [90％置信区间的{CI } 0.82-1.20]; Cmax进食/禁食的比率为0.98 [90％CI 0.73–1.31]，但观察到食物对时间的影响至最大血浆浓度（tmax），从禁食组的2小时转变为进食的5小时组，导致标准高脂餐后吸收延迟。口服乐伐替尼的终末分布体积为50.5至163 L，终末半衰期（t1/2）为〜28小时。乐伐替尼与血浆蛋白高度结合，并代谢成许多代谢产物，主要是在肝脏中。在尿液和粪便中发现低水平的未改变的乐伐替尼。

　　参与乐伐替尼肝代谢的细胞色素的主要同工型是CYP3A4，其占CYP介导的药物代谢的80％以上。Shumaker等人进行了两项药物相互作用研究，以测试乐伐替尼与CYP3A4或P-gp抑制剂（分别为利福平和酮康唑）共同给药时的药代动力学参数。CYP3A4或P-gp抑制会增加乐伐替尼的暴露量，但变化的幅度在临床上无意义。

　　在特殊人群中也研究了药代动力学。与在8位健康志愿者中发现的AUC相比，在12位轻度或中度肝功能不全的受试者中乐伐替尼的平均AUC增加了170％，t1/2从23小时增加至37小时，表明对肝功能不全患者进行剂量调整。受mRCC影响的患者的肾功能受损和依维莫司的同时给药似乎并不影响乐伐替尼的药代动力学特性。

　　当乐伐替尼以18 mg的剂量与依维莫司5 mg联合给药时，口服清除率和分布量作为生物利用度的函数与乐伐替尼 24 mg相比没有变化。乐伐替尼 28 mg和依维莫司5 mg的AUC剂量标准化至24 mg，与单剂乐伐替尼的24 mg的AUC相似。

　　结论：乐伐替尼加依维莫司的联合疗法是一线TKI治疗后进展的mRCC患者的有前途的选择。在这种情况下，它已被美国FDA批准。微信扫描下方二维码了解更多：