乐伐替尼/乐卫玛可延长ATC患者的生存期

　　后部可逆性脑病综合征(PRES)是一种罕见的可逆性神经综合征，引起皮层下血管源性脑水肿，与使用靶特异性药物有关。乐伐替尼是一种靶向药物，最近被批准用于不能手术的甲状腺癌。我们在此报告一位66岁的未分化甲状腺癌(ATC)女性患者，接受乐伐替尼治疗后出现PRES，暂停治疗1周后临床和放射学检查结果有所改善，使用间歇性低剂量乐伐替尼治疗后没有复发。乐伐替尼可延长ATC患者的生存期，即使在PRES发病后也可间断给药。　

　　未分化甲状腺癌(ATC)约占所有甲状腺肿瘤的2%；结果几乎总是致命的。ATC的治疗还没有标准化，大多数患者在确诊后6个月内死亡，主要原因是肿瘤局部浸润导致窒息。乐伐替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，可抑制血管内皮生长因子受体和血小板源性生长因子受体，从而抑制肿瘤血管生成。2015年，乐伐替尼在日本被批准用于无法手术的甲状腺癌的治疗。乐伐替尼治疗可延长ATC患者的生存期1年以上。　　

　　乐伐替尼治疗的副作用较轻；然而，包括高血压、出血、动脉血栓栓塞、静脉血栓栓塞、肝病、肾病、胃肠道穿孔和瘘、后部可逆性脑病综合征、心脏功能障碍、手足综合征、传染病、骨髓抑制、低钙血症、伤口延迟愈合、腹泻和疲劳等不良事件也有报道。　　

　　后部可逆性脑病综合征(PRES)于1996年由Hinchey等人首次描述；总统是一个可逆clinical-radiological综合症，表现为急性发作的头痛、恶心、眩晕、意识的变化、抽搐、瞬态视觉障碍，总统可以引起高血压、免疫抑制剂的使用，暴露在细胞毒性药物，和分子的使用有针对性的代理；然而，PRES的确切病因尚不清楚。本报告描述了一例ATC和甲状腺乳头状癌患者接受甲状腺全切除术和右颈部清扫术，并对无法手术的ATC进行乐伐替尼治疗，随后发展为PRES的病例。　　

　　我们报道了一例ATC患者在接受乐伐替尼治疗后出现PRES的病例。我们的病例显示了在PRES发病后减少乐伐替尼重复治疗的结果。到目前为止，没有其他研究描述PRES出现后重复TKI治疗的结果。　　

　　随着疾病的发展，与presi相关的视力障碍可能变得明显，而高血压通常在PRES发病后早期出现，尽管有一些病例涉及正常血压的报道。PRES的病变通常局限于大脑后部，可累及脑白质和灰质；然而，这些病变通常是可逆的。核磁共振技术的发展使得它更容易诊断总统。在目前的情况下，我们的病人经历了视觉障碍和高血压的早期总统，后来精神障碍与发达地区增加信号强度在两国枕叶白质t2加权MRI和天赋。乐伐替尼治疗中断7天(20mg/天)，使患者从视觉和意识障碍中恢复；在此期间，白质病变完全消失。这一发现表明乐伐替尼在本例中诱导了典型的PRES。　　

　　与PRES相关的药物主要包括免疫抑制剂和分子靶向药物，包括一些TKIs(cediranib，sunitinib，sorafenib，pazopanib，regorafenib)。乐伐替尼是一种TKI，已被批准用于治疗不能手术的甲状腺癌，包括ATC，在日本。根据LENVIMA指南，在乐伐替尼治疗的II期和III期试验中，没有日本患者出现PRES。在另一个国家的III期临床试验中，261例患者中只有1例在乐伐替尼治疗后出现PRES。因此，本病例是日本患者中首次报道的与乐伐替尼使用相关的PRES病例。　　

　　乐伐替尼的浓度可在体内持续7天以上。在本病例中，治疗中断7天可缓解PRES症状和MRI结果，提示乐伐替尼治疗是引起PRES的原因。一项研究表明，严重高血压引起血管源性水肿也可诱发PRES。在本病例中，PRES不太可能是由严重高血压直接引起的——独立于乐伐替尼的使用——因为尽管患者反复出现严重高血压，但在暂停乐伐替尼治疗期间PRES症状消失，并在重新开始治疗后再次出现。　　

　　乐伐替尼通过抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR)1-3来破坏肿瘤血管生成，从而导致肿瘤的侵袭和转移。已知血管内皮生长因子(VEGF)通过扩张小动脉和小静脉调节血管舒缩性强直和维持血压。LENVIMA指南报道，在一项III期临床试验中，使用乐伐替尼的患者中有70%发生高血压。因此，与乐伐替尼使用相关的高血压可能导致了PRES的出现。　　

　　在本例中，我们反复给患者使用乐伐替尼（乐卫玛），尽管有包括PRES在内的严重副作用，因为我们认为乐伐替尼可以延长患者的生存时间。最近有报道称，乐伐替尼治疗局部晚期ATC有效，改善了日本患者的生活质量，延长了患者的生存期。如前所述，大多数ATC患者在诊断后6个月内死亡。本例患者在接受乐伐替尼治疗的同时，于术后确诊ATC后存活8个月。值得注意的是，PRES在本例中没有再次出现；这与之前的一份报告一致，该报告指出，PRES攻击很少复发。综上所述，这些数据表明间歇性乐伐替尼治疗可以延长ATC患者的生存期。　　

　　综上所述，这是首例乐伐替尼治疗ATC致PRES的病例报道。中断治疗一周后，所有PRES的临床和放射学发现消失，尽管使用逐渐低剂量的乐伐替尼重复治疗，但没有PRES复发。间断乐伐替尼治疗可延长不能手术ATC患者的生存期。详情请扫码咨询：