乐伐替尼/仑伐替尼对肝癌患者的免疫作用机制

　　多种激酶抑制剂可用于晚期肝细胞癌（HCC）患者。瑞格非尼或乐伐替尼（仑伐替尼）是否会调节HCC中包括Toll样受体（TLR）信号通路的先天免疫力，目前还不得而知。我们进行了实时RT-PCR，研究了84种与TLR相关的基因表达水平，并比较了在使用或未使用瑞格非尼或乐伐替尼治疗的每个肝细胞中这些基因的表达水平。瑞格非尼分别在Huh7和HepG2细胞中上调了9个基因和10个基因，在这两个细胞系中仅上调了CXC基序趋化因子配体10。分别在Huh7和HepG2细胞中共下调了14和12个基因，在两个细胞系中两个基因（Fos原癌基因，AP-1转录因子亚基和泛素结合酶E2 N）均被下调。

　　乐伐替尼，在Huh7和HepG2细胞中分别上调了四个和16个基因，在两个细胞中两个基因（白介素1 alpha和TLR4）被上调。在Huh7和HepG2中，分别有6个基因和1个基因下调，并且在两种细胞系中均没有基因下调。总之，瑞格非尼和乐伐替尼影响人肝癌细胞系中的TLR信号通路。TLR信号通路的调节可能会改善难治性肝癌患者的治疗。瑞格非尼和乐伐替尼影响人肝癌细胞系中的TLR信号通路。TLR信号通路的调节可能会改善难治性肝癌患者的治疗。瑞格非尼和乐伐替尼影响人肝癌细胞系中的TLR信号通路。TLR信号通路的调节可能会改善难治性肝癌患者的治疗。

　　HCC是一种异质性肿瘤具有多个后生和遗传异常。瑞格非尼是批准的二线激酶抑制剂之一，在日本和其他国家/地区显示在索拉非尼治疗期间进展的HCC患者中可提供生存获益。乐伐替尼在未治疗的晚期HCC的总生存率方面不逊于索拉非尼，目前是一种批准的激酶抑制剂，可用于治疗晚期HCC 。免疫检查点抑制剂首先被证明对黑色素瘤和肺癌有效。最近，免疫检查点抑制剂已用于HCC治疗。已有多项III期临床试验，不仅包括采用检查点抑制剂的单药治疗，程序性死亡1（PD-1）抗体nivolumab，PD-配体1（PD-L1）抗体pembrolizumab和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4 （CTLA-4）抗体tislelizumab，而且还对组合疗法与nivolumab或pembrolizumab加上分子靶向剂（贝伐单抗）或tislelizumab。

　　尽管单一免疫疗法仅对约20％的实体癌患者有效，但Toll样受体（TLR）佐剂可能对癌症免疫疗法有用。在有或没有癌症免疫疗法的情况下，肝癌中的TLR信号通路可能会调节多种激酶抑制剂的治疗结果。在本研究中，我们调查了瑞格非尼或乐伐替尼是否调节人类肝癌细胞系中的固有免疫力，包括TLR信号通路。我们观察到regorafenib上调CXC基序趋化因子配体10（CXCL10），下调Fos原癌基因，AP-1转录因子亚基（c-FOS）和泛素结合酶E2 N（UBE2N），而lenvatinib上调白介素1 alpha（IL1A ）和TLR4在Huh7和HepG2细胞中均存在。TLR信号通路的调节可以改善对HCC难治性疾病患者的治疗。在本研究中，我们检查了瑞格非尼和乐伐替尼对人肝癌细胞系细胞增殖和免疫的作用。

　　在SHARP试验显示中位总生存期从7.9个月提高到10.7个月后，索拉非尼是首个被批准用于晚期HCC患者的全身性治疗。目前，瑞格非尼作为二线治疗药物和乐伐替尼已被批准并证明可改善晚期HCC患者的临床结局。然而，中位总生存期仍然不到1年。因此，仍然需要新颖的治疗策略来延长晚期肝癌患者的寿命。在本研究中，我们研究了乐伐替尼和瑞格非尼在人类肝癌细胞系固有免疫中的分子机制，以定义这些抗癌药的作用并支持新治疗策略的研究。

　　与未处理的细胞相比，我们观察到在用瑞格非尼处理的Huh7和HepG2细胞中CXCL10表达均明显上调。CXCL10与干扰素调节因子（IRF）信号相关，并通过激活基质金属肽酶2（MMP-2）表达来增强HCC细胞的迁移，侵袭和转移。与未经处理的细胞相比，经瑞格非尼处理的两种细胞中的c-FOS和UBE2N表达均显着下调。有趣的是，瑞格非尼下调c-fos表达，导致AP-1活化，这是偶尔看到耐索拉非尼。因此，瑞格非尼可能有效治疗索拉非尼耐药的肝癌。UBE2N与NF-κB信号传导有关，是乳腺癌转移发展所必需的。

　　与未处理的细胞相比，在用乐伐替尼处理的Huh7和HepG2细胞中，IL1A和TLR4的表达均显着上调。IL1A与TLR下游的细胞因子信号传导有关，已成为结肠炎症和癌症的顶端驱动器，还与远处转移和头颈部鳞状细胞癌和胃癌的不良存活率有关。TLR4，其具有调节先天和适应性免疫应答中起重要作用，在HCC细胞中表达，并促进肝癌细胞的增殖。

　　结论：瑞格非尼和乐伐替尼对人肝癌细胞系中的TLR信号通路有影响。瑞格非尼和乐伐替尼在先天免疫中也有不同的作用。微信扫描下方二维码了解更多：