奥希替尼/泰瑞沙比厄洛替尼诱导的肿瘤生长抑制作用更好

　　尽管在H2073和Cos-7模型中观察到了令人信服的体外和体内活性，但它们代表了非内源性工程系统。因此，我们希望使用更直接相关的患者源异种移植模型来评估活动。令人惊讶的是，在具有与H2073研究中所使用的相同的EGFR Ex20ins V769_D770InsASV变异株的PDX模型中，每天给药25mg/kg的奥希替尼比起20mg / kg的更高剂量的阿法替尼60％，与对照组相比，p <0.001和18％，p：在第22天分别不显着。类似地，在一个单独的实验中，与对照组相比，奥希替尼（泰瑞沙）比厄洛替尼诱导的肿瘤生长抑制作用更好。

　　尽管存在实验差异，但在临床相关剂量下，奥希替尼与前一代TKI相比始终显示出更有意义的疗效。在这些功效实验中观察到最小的体重减轻（少于起始体重的10％）。单次25mg / kg剂量后，奥希替尼的功效与磷酸化EGFR和下游信号标记的稳定和持续抑制有关。尽管阿法替尼和erlotinib在单次急性剂量后对磷酸EGFR表现出相当的药效作用，奥希替尼在早期的时间点对磷酸AKT的抑制作用和对磷酸S6R的抑制作用似乎更为牢固。增强的磷酸化-AKT抑制和磷酸化-S6R抑制是否有助于改善奥希替尼的活性是未来研究的主题。

　　进一步研究了另外两个携带较少流行的Ex20Ins变体的PDX模型的肿瘤抑制反应。对每天服用阿法替尼（20mg / kg）有抵抗力的LXF2478模型对每天服用奥希替尼（25mg/kg）和AZ5104（25mg/kg）有敏感性（87％）（p <0.001）当与对照组相比时（在第14天测得），肿瘤生长抑制分别为81％（p ＜0.001）（p ＜0.001）。在LU0387模型中，每天一次给予奥希替尼（25mg / kg）和AZ5104诱导71％肿瘤生长抑制和86％消退。

　　在另一项研究中，与对照组相比，在第15天每天剂量为25mg / kg的AZ5104引起7％的回归（p <0.001）。与给药前的起始体重相比，这两种化合物都具有良好的耐受性，并且观察到最小的体重减轻。 总体而言，这些结果表明，与阿法替尼相比，奥西替尼及其代谢产物AZ5104在许多不同的Ex20Ins PDX模型中具有很高的体内活性，并进一步支持了奥西替尼在具有各种EGFR Ex20Ins突变肿瘤的患者中的潜在疗效。 尽管批准的EGFR TKI治疗在EGFR突变型NSCLC的治疗中取得了成功，但这些药物的收益仍主要限于诊断为典型的常见Ex19del和L858R突变体亚型的患者。

　　除L858R和Ex19del外，Ex20Ins突变体是EGFR突变的第三大流行组，占该片段的4-10％。但是，该Ex20Ins子类别对当前的TKI很难耐，并且仍然是未满足需求的关键领域，需要确定新的有效治疗方案。为此，我们在代表最常出现的EGFR Exon 20插入的各种临床前模型中评估了下一代EGFR TKI奥希替尼及其代谢产物AZ5104的活性。尽管先前的报告推测了奥西替尼在Ex20Ins环境中的潜力，但该研究仅限于使用体外Ba/F3改造的细胞模型，因此我们采用了更全面的方法来评估具有更多临床相关性模型的奥西替尼其他体内研究。 Ex20Ins面临的主要挑战是突变格局的多样性，要识别出100多个潜在突变，因此对所有可能的Ex20Ins变体进行分析是不可行的。

　　因此，我们的主要策略是将奥希替尼的评估集中于两种最普遍的Ex20Ins形式，约占此类患者的40％。我们的发现提供了证据，证明Ex20Ins突变的两个临床上最普遍的变异体SVD（D770_N771InsSVD）和Ex20Ins ASV（V769_D770InsASV）具有与典型激活突变类似的组成型活性。重要的是，我们在此报告了奥希替尼和AZ5104（奥希替尼的循环代谢产物）的临床前活性。尽管EGFRex20Ins具有突变异质性，但我们提出可以有效靶向这些普遍突变的TKI可能至少会为该EGFR突变子集提供显着的临床益处。此外，我们展示了使用工程化的临床前模型和患者衍生的异种移植物（PDXs）对各种不太普遍的Ex20Ins突变的活性，表明靶向多种变异形式的潜力更大。如果您有需要购买仿制药奥希替尼，可咨询下方微信。