奥希替尼/泰瑞沙代谢物效力如何转化为体内功效

　　通过体外磷酸化EGFR研究，奥希替尼（泰瑞沙）及其活性代谢产物AZ5104有效抑制了EGFR的Ex20Ins突变体形式，其效力可与之前发表的常见激活和T790M突变体相当。与野生型EGFR相比，奥希替尼的设计具有针对常见激活和T790M突变体的选择性活性。尽管Ex20Ins突变体缺乏靠近ATP结合位点的T790M相关结构差异，但与其他TKI相比，Ex20Ins变体的奥希替尼突变体选择性概况似乎仍然存在。 TKI的野生型EGFR活性被认为是限制针对突变EGFR靶标可实现的临床暴露的关键因素，因此可能影响临床益处。

　　值得注意的是，尽管阿法替尼在体外跨Ex20Ins变体相似地显示出高水平的磷酸EGFR效能，但与奥希替尼相比，其对wt-EGFR的显示出同样高得多的效能。 随后的体外增殖研究进一步支持了野生型边缘的结果。有趣的是，在更长期的增殖试验中，对于奥希替尼，在pEGFR试验中观察到的Ex20Ins突变体与wtEGFR之间的选择性差异并不明显，尽管其原因尚不清楚，尽管可能是由于细胞系之间的信号阈值不同所致。

　　阿法替尼和吉非替尼在wtEGFR和FQEA变体之间都具有非常相似的功效，这已被临床证明对这些TKI敏感。另一方面，对于这些TKI，与wtEGFR相比，针对其他流行的Ex20Ins变体的增殖活性要低得多。该数据提供了有用的基准，并进一步支持了突变EGFR和wtEGFR之间的活性平衡对于推动临床获益至关重要，即仅在其中wtEGFR药理学不是主要限制活性的FQEA中才能看到益处。就这一点而言，尽管其他TKIs从wtEGFR向普遍的Ex20Ins形式显示出显着的效能下降，表明wtEGFR活性可能具有更大的剂量限制，但奥希替尼在wtEGFR与所有Ex20Ins突变之间的效能平衡保持了可比性。

　　体外数据支持以下前提：与奥希替尼相比，与野生型EGFR的非选择性抑制相关的剂量限制性毒性可能对限制阿法替尼跨Ex20Ins变体的有效性产生更大的影响，尽管在结构上尚不清楚奥西替尼如何保留a在Ex20Ins设置中对野生型具有更好的选择性。 循环代谢物AZ5104也显示出强效活性，表明它可能对奥希替尼的整体功效作出贡献，尽管由于其代谢物仅以父母亲水平的约10％存在，所以临床相关性仍不清楚。

　　为了研究奥希替尼和代谢物效力如何转化为体内功效，将改良的H2073模型建立为异种移植物。在体内，奥西替尼在两种Ex20Ins模型中均以25mg/kg /天的剂量提供高水平的抗肿瘤活性，该剂量的建模剂量与靶向T790M肿瘤的80 mg临床批准剂量大致一致。此外，所达到的疗效水平显着高于阿法替尼的临床相关剂量。与体外药理学一致，AZ5104代谢物同样能够实现高水平的肿瘤抑制作用。奥西替尼和AZ5104的肿瘤抑制活性均与针对EGFR靶标和下游信号通路的有效机制有关，尽管通路抑制的短暂性质可能意味着在这些模型中需要更持久的抑制作用才能实现强劲的肿瘤缩小。

　　最后，为了评估更直接模仿临床环境的Ex20Ins模型中的活性，我们在三个单独的PDX模型中测试了这些TKI。最值得注意的是，在具有最常见的EGFR Exon 20插入片段之一的PDX中，我们证实了与厄洛替尼和阿法替尼相比，奥美替尼具有更好的抑瘤活性，与带有相同插入片段的H2073模型一致。此外，在另外两个具有较少普遍Ex20ins的PDX模型中，与阿法替尼相比，奥希替尼具有相似的高水平抗肿瘤活性。

　　这些数据首次证明，与阿法替尼相比，在临床上相关剂量的体内奥希替尼可以在多种Ex20Ins PDX模型中实现优异的生长抑制。然而，值得注意的是，尽管肿瘤生长抑制水平令人鼓舞，但在最大耐受的临床前剂量25mg / kg的奥希替尼在代表典型的EGFR激活和T790M突变体的体内模型中观察不到的收缩水平相同。需要做进一步的工作以更好地了解这种更为有限的临床前疗效是否与所用模型的固有背景，Ex20Ins生物学的差异和/或临床前给药剂量和PK水平的局限性有关。与常见的激活突变体相比，奥希替尼针对Ex20Ins突变体模型的体外效力较低，且肿瘤生长抑制降低，这可能表明临床上可能需要增加剂量水平。鉴于可以达到的临床前剂量有限，只能在临床上凭经验探讨针对Ex20Ins肿瘤的临床最佳剂量水平的问题。如果您有需要购买仿制药奥希替尼，可咨询下方微信。