奥希替尼9291在T790M阳性患者中获得了更好的缓解率

　　2017年3月30日，美国食品和药物管理局(FDA)批准奥希替尼治疗患者的转移，表皮生长因子受体(EGFR)T790M突变检测阳性，非小细胞肺癌(NSCLC)应承担的，被一个FDA批准测试，其疾病进展后表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗。在一项国际、多中心、开放标签、随机试验(AURA3)中，奥希替尼与化疗相比，主要终点无进展生存期(PFS)有统计学显著差异，批准是基于此。在这项纳入419名患者的验证性试验中，每名研究者评估奥希替尼与化疗的PFS危险比为0.30(95%可信区间0.23-0.41)。　　

　　奥希替尼组的中位无进展生存期为10.1个月，化疗组为4.4个月。支持疗效数据包括盲法独立评审委员会的PFS，PFS结果相似，每研究者评估确定的客观缓解率提高65%和29%，估计中位缓解时间奥希替尼和化疗组分别为11.0和4.2个月。患者接受奥希替尼80mg每日一次，中位暴露时间为8个月。与其他已批准的EGFRTKIs和化疗药物相比，奥希替尼的毒性特征更明显。奥希替尼患者最常见的药物不良反应(>20%)为腹泻、皮疹、皮肤干燥、指甲毒性和疲劳。在此，我们回顾了奥希替尼的获益-风险评估，该评估导致常规批准，用于携带EGFRTKI的转移性非小细胞肺癌患者，其疾病在EGFRTKI治疗期间或之后进展。　　

　　对实践的影响：　　

　　奥希替尼用于EGFRTKI治疗进展或后续EGFRTKI治疗的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者，与基于铂的双重化疗相比，奥希替尼有显著改善，并具有持久的颅内反应。使用FDA批准的cobasEGFR突变v2(Roche，Basel，Switzerland)检测血浆中T790M突变的能力，可以确定不适合进行活检的NSCLC肿瘤患者。由于在循环肿瘤DNA检测中观察到40%的假阴性率，建议重新评估组织活检的可行性，以确定血浆假阴性的患者，这些患者可能受益于奥希替尼。　　

　　铂基双重let化疗是转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的标准一线治疗方案；该方法的中位生存期约为8-12个月，而最佳支持治疗的中位生存期为3-6个月。分子通路和可操作突变的发现导致了靶向肿瘤细胞中特定突变和通路的药物的开发。激活突变酪氨酸激酶域内的表皮生长因子受体(EGFR)基因在非小细胞肺癌(如外显子19删除或L858R21外显子点突变)在2004年首次报道和确定与非小细胞肺癌患者的10%--20%的西方和亚洲的30%--40%。　　

　　第19号外显子缺失或第21号外显子L858R点突变预测了对EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)的敏感性，如第一代可逆抑制剂厄洛替尼和吉非替尼，以及第二代不可逆抑制剂。大多数应答患者在开始治疗后大约9-13个月对EGFRTKI产生获得性耐药性。最常见的耐药机制是获得EGFRT790M的把关突变，50%-60%的病例中可发现。EGFRTKIs耐药出现后，中位生存期通常小于2年。　　

　　临床前研究表明，口服第3代EGFRTKI的奥希替尼对含有EGFR某些突变形式的NSCLC系表现出抗肿瘤活性，如T790M、L858R和19外显子缺失，同时保留EGFR野生型。研究还表明，口服给药后，多只动物的脑-血浆区曲线比率约为2，奥希替尼分布到大脑中。在一种临床前突变体‐EGFR颅内小鼠转移异种移植物模型中，奥希替尼‐相对于对照组处理动物，观察到肿瘤消退和生存增加(PC9；外显子19缺失)奥希替尼在T790M‐阴性获得性耐药患者中活性有限。来自AURA研究的数据显示，与T790M阴性相比，奥希替尼在T790M阳性患者中获得了更好的缓解率(客观缓解率[ORR]61%对21%)。　　

　　在18个国家的126个地点共筛查了1036名患者；其中，419例患者被确定为符合条件的，如果同意，并随机2:1接受奥希替尼(n=279)或基于铂的双峰化疗(n=140)。治疗组之间的基线人口统计数据相似。在PFS分析数据截止时，奥希替尼组113例(41%)患者和化疗组120例(88%)患者已停止指定治疗。在随机分配给化疗的患者中，82名(59%)患者在疾病进展时开始使用奥希替尼。　　

　　功效：　　

　　如果与现有治疗方法相比，新治疗方法的结果具有高度的稳定性和临床和统计意义，FDA接受PFS作为审批的替代终点。根据研究人员评估的RECIST1.1版本，AURA3的结果表明PFS的主要疗效终点得到了有临床意义的、高度稳健的、统计学上显著的改善，这也得到了PFSBICR评估确定的支持。对PFS的治疗效果与FDA的meta分析结果一致，表明在晚期非小细胞肺癌中，对ORR有较大影响的药物很可能会导致PFS的显著改善。　　

　　AURA3也验证的临床受益奥希替尼BICR检测评估预测的总体响应率为51%-59%跨三个试验，估计平均响应时间为12.4个月其中一个试验中患者表皮生长因子受体T790M突变检测阳性，转移性非小细胞肺癌表皮生长因子受体TKI与疾病进展。　　

　　对具有可测量的中枢神经系统损害的患者的中枢神经系统ORR和中枢神经系统DoR的分析结果为奥希替尼的有效性提供了额外的支持性证据。大约57%(17/30；95%可信区间[CI]39%-74%)CNS转移患者基线达到颅内缓解，其中2例颅内转移患者完全缓解。相比之下，化疗组CNS反应率为25%(4/16；95%可信区间4%--46%)。　　

　　在PFS分析时，有109例死亡，相当于计划的最终分析中38%的事件。在进行中期分析时，两组患者的生存期没有显著差异，中位生存期无法估计。由于数据不成熟，OS的估计不可靠。　　

　　cobasEGFR突变试验v2的批准是基于对纳入AURA2研究的患者进行筛选的结果，使用K2‐乙二胺四乙酸(EDTA)血浆标本中获得的ctDNA。批准的患者为有效的EGFRT790M突变结果为阳性或阴性的患者，这些患者的血浆样本可用于[14]检测。将ctDNA和组织标本的T790M结果进行比较，排除无效结果，阳性符合率为58.4%(128/219；95%CI51.8%~64.8%)，80.4%(90/112；95%CI72.02%~86.7%)，阳性预测值为85.3%(128/150；95%CI78.8%~90.1%)，阴性预测值49.7%(90/181；95%可信区间42.5%--56.9%)。由于针对血浆EGFRT790M突变阳性和组织EGFR突变阴性或未知的患者提供的数据有限，因此ctDNA血浆检测被认为最适合于无法获得肿瘤活检的患者。　　

　　安全：　　

　　安全性数据库被认为在规模、奥希替尼暴露、治疗持续时间和与美国目标人群的疾病特征方面足够充分。在整个安全数据库中，奥希替尼暴露的中位持续时间为16.9个月。在AURA3中，奥希替尼暴露的中位持续时间为8个月，随机接受奥希替尼治疗的279名患者均至少接受一剂。奥希替尼的重要确定风险包括间质性肺病(ILD)/肺炎、QT间期心率调整(QTc)延长和心肌病。如表4、4所示，奥希替尼组最常见的不良反应(≥20%的患者)为腹泻、皮疹、皮肤干燥、指甲毒性和疲劳，而铂培美曲塞组最常见的不良反应(≥20%的患者)为恶心、食欲下降、便秘、贫血、皮疹和呕吐。　　

　　据报道，接受奥希替尼治疗的患者中有18%发生了严重不良事件，接受化疗的患者中有26%发生了严重不良事件。在2%或以上接受奥希替尼治疗的患者中没有报告单一的严重不良反应。1例(0.4%)接受奥希替尼治疗的患者发生ILD/肺炎致死性不良反应，1例接受化疗的患者死于低血容量休克。　　

　　在汇集安全数据库(n=833)中还评估了严重和临床显著不良反应的发生率。奥希替尼治疗组中，3.5%(n=29)患者发生ILD/肺炎(n=833)；0.6%(n=5)病例死亡。这些临床试验没有纳入基线QTc大于470毫秒的患者。在833名接受奥希替尼治疗的患者中，0.7%(n=6)的QTc大于500msec，2.9%(n=24)的患者QTc较基线增加大于60msec。没有QTc相关心律失常的报告。在833例接受奥希替尼治疗的患者中，1.9%(n=16)患者发生心肌病(定义为心力衰竭、充血性心力衰竭、肺水肿或射血分数下降)，其中包括1例(0.1%)致命事件。左室射血分数(LVEF)下降大于或等于10%，下降到低于50%发生在4.0%(26/655)有基线和至少一次随访LVEF评估的患者，两组治疗组之间相似。833例接受奥希替尼治疗的患者中0.7%(n=6)报告发生角膜炎。　　

　　2017年3月31日，FDA基于有利的获益风险评估，正式批准奥希替尼用于EGFRTKI治疗后T790M突变阳性转移性NSCLC治疗。表55总结了FDA的获益-风险分析。此外，与化疗相比，ORR得到了改善，其幅度与支持初步批准的试验中观察到的相似(ORR65%，中位反应持续时间为11.0个月)。　　

　　在OS的中期分析中，未跨越预先指定的边界；患者随访将持续到205个事件后第二次OS中期分析和287个事件后OS最终分析。随机分配给化疗组59%的患者在接受奥希替尼进展后的治疗程度可能会影响总体生存结果，这一数据的解释可能存在挑战。　　

　　FDA在审核支持奥希替尼常规批准的数据期间未发现重要的新的不良反应。FDA的结论是，考虑到这些疗效结果，奥希替尼的风险是可接受的，EGFRT790M阳性转移性NSCLC患者的预期生存时间较短反映了疾病的严重性，以及缺乏令人满意和更安全的替代治疗。程序性细胞死亡1/程序性细胞死亡配体1抑制剂，虽然在二线可用，但在携带EGFR致敏突变的患者中已显示出较低的应答率。　　

　　基于这一有利的获益-风险评估，FDA正式批准奥希替尼（9291），为EGFRTKI治疗后转移性NSCLC患者提供了一种可行的二线治疗选择。奥希替尼的获批标志着首个用于治疗EGFRTKI治疗后出现的看门人突变T790M的有效药物。关于批准cobasEGFRv2同伴诊断，低协议之间观察到等离子体和组织领导的建议(一)T790M突变的存在应确诊肿瘤或血浆标本，那么肿瘤活检的可行性应该重新评估。此外，血浆阳性、组织阴性/未知人群的数据缺失导致了对这一患者人群研究结果的上市后承诺。详情请扫码咨询：